2015年ASCCP唯一推荐Cobas4800 HPV test 用于宫颈癌初筛。过渡期指南小组建议及讨论(部分)
1.原文
问题：Interim guidancepanel recommendations and discussion Is hrHPV testingfor primary screening as safe and effective as cytologybased screening?
回答：A negativehrHPV test provides greater reassurance of low CIN3+ risk than anegative cytology result.
1.译文
问题：过渡期指南小组建议及讨论hrHPV初筛是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效？
回答：相较于细胞学检查结果阴性，hrHPV检测阴性更能确保发生CIN3+的较低风险。
2.原文
问题：Can primary hrHPVscreening be considered as an alternative to current US cervical cancerscreening methods?
回答：Because of equivalent or superior effectiveness, primary hrHPV screening can be considered as an alternative to current US cytology-based cervical cancer screening methods. Cytology alone and cotestingremain the screening options specifically recommended in major guidelines.
2.译文
问题：hrHPV初筛能否替代美国现有的宫颈癌筛查方案？
回答：由于具有相同或更优的效益，hrHPV初筛可成为当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学筛查和联合检测仍是一些重要指南中特别推荐的筛查选项。
3，原文
问题：How should one manage a positive hrHPV result?
回答：Based onlimited data, triage of hrHPV-positive women using a combination of genotypingfor HPV 16 and 18 and reflex cytology for women positive for the 12 other hrHPVgenotypes appears to be a reasonable approach to managing hrHPV-positive women.
3，译文
问题：如何处理高危型HPV阳性的结果？
回答：合理管理hrHPV阳性女性的方法是：对hrHPV阳性者进行HPV16、HPV18分型分流，对于其他12种hrHPV阳性者，结合细胞学进行分流。
高危人乳头瘤病毒检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南（全文）
重点：
该过渡期指南旨在为相关医疗人士提供hrHPV（高危型HPV）检测用于宫颈癌初筛的信息
hrHPV初筛被认为可以替代当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方案
本文对该策略的潜在优缺点进行评论和讨论。
摘要
2011年， 美国癌症协会(ACS) 、美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 和美国临床病理学协会(ASCP) 对宫颈癌及癌前病变早期检测的筛查指南进行更新， 推荐细胞学筛查和联合检测(细胞学联合hrHPV检测)。该指南也讨论了单独使用hr HPV检测进行宫颈癌初筛， 但当时未被推荐使用。现在，hrHPV检测用于初筛的证据越来越多，包括一项在美国的前瞻性注册研究。13位专家被召集商讨制定hrHPV检测用于初筛的过渡期指南， 他们分别代表妇科肿瘤学协会(SGO) 、美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 、美国妇产科医师学会(ACOG) 、美国癌症协会(ACS) 、美国细胞病理学协会(ASC) 、美国病理学家学会(CAP) 和美国临床病理学协会(ASCP) 。推动该指南专家组讨论的原因之一是当前上市的一种HPV检测向美国食品和药品监督管理局(FDA) 申请增加其在宫颈癌初筛中的临床应用。该指南的制定基于对文献的回顾、对FDA注册研究数据的回顾、以及专家的补充意见。本文的主旨包括为相关医疗人士提供hr HPV检测用于宫颈癌初筛的信息、概述hrHPV检测初筛策略的潜在优缺点，以及强调需要进一步研究的领域。
众所周知，高危型人乳头状瘤病毒(hr HPV)的持续感染导致宫颈浸润癌的发生[1] 。hrHPV感染是普遍的，尤其对于性生活活跃的年轻女性，但大部分为一过性感染，可被机体自动清除而不会导致病变：不过，一些女性会出现hrHPV的持续感染，存在发生宫颈癌及癌前病变的风险。既往FDA批准的hr HPV检测的用途包括：ASC-US（意义不明的非典型鳞状细胞）的分流、与细胞学联合对30岁或以上女性进行筛查(联合检测，Cotesing) 。这两种应用得到众多利益相关团体和组织、以及美国预防医学工作组(USPSTF) 的广泛推荐[2] 。FDA也批准在特定的条件下，高风险hr HPV亚型的分型检测(包括16和18型) 用于分流。2014年04月， FDA对一种hr HPV检测新增审批一项临床用途， 即该hr HPV检测可用于25岁及以上女性的宫颈癌初筛[3]。
hr HPV筛查具有高度灵敏度，但其特异性取决于后续的评估策略和筛查频率。在美国，FDA的审批中不包含特意推荐hr HPV检测用于筛查。美国尚无关于hr HPV用于初筛的临床实践指南。2011年，美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理学协会以及美国临床病理学协会对宫颈癌及癌前病变早期检测的筛查指南做了全面更新[4]。当时的指南提出：“在大多数临床环境下，年龄在30到65岁间的女性不应以单独hr HPV检测来取代每5年间隔的联合检测或每3年间隔的单独细胞学检测。“这里提到的是对“大多数临床环境”而言，但并非适用于所有状况。该建议的考量包括hr HPV检测用于初筛时的特异性、以及一些潜在危害， 例如使用hr HPV检测进行初筛检出的非致瘤病变所导致的阴道镜过度转诊和过度治疗[4]。其他的考虑还包括缺乏明确规定和经过评估的策略来管理hr HPV阳性的女性， 没有充足的信息确定hr HPV阴性女性的适当筛查间隔， 缺乏由样本量不足导致检测错误和成本效益的数据，以及当前美国仍坚持采取机会性筛查的背景。另外，在此次筛查指南更新时，几个筛查研究都只是报告单轮筛查的数据，限制了hr HPV检测用于初筛时在多轮筛查中的评价。在2011年筛查指南制定后，另外几项大型研究数据被公布，包括新的初筛数据和先前发表的试验在随后筛查中的更新数据。
虽然这些研究没有完全解决2011年筛查指南更新中提出的所有问题， 但大大增加了支持hr HPV用于初筛的证据， 数据一致证明hr HPV用于初筛对宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤样病变2级和3级，CIN 2和CIN 3) 的灵敏度优于单独细胞学筛查[5-10]，其中一些试验报道称hr HPV用于初筛在经过多轮筛查后的灵敏度仍然优于细胞学筛查。尽管这些研究大部分是在欧洲实施， 但一项用于美国FDA注册的评估hr HPV检测用于初筛的大型前瞻性研究近期公布了最终的研究结论[23] ， 揭示hr HPV检测用于初筛在单轮筛查中对于CIN 2和CIN 3的灵敏度优于单独细胞学筛查，并明确hr HPV阳性女性分流的各种策略。
本文提供了hr HPV检测用于初筛的临床应用指南， 概述hr HPV检测用于初筛的潜在优缺点，并讨论仍需进一步研究的问题和关注点。
方法
过渡期指南小组旨在审查最新的证据，解决使用hr HPV检测进行初筛的相关具体问题。该指南小组由妇科肿瘤学协会(SGO)和美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 联合主办和资助， 包括13位专家，分别代表SGO、ASCCP、美国妇产科医师学会、美国癌症协会、美国细胞病理学协会、美国病理学家学会和美国临床病理学协会。该小组的主席(WKH)和联席主席(MHE) 检查和评审了经济利益冲突(包括直接和间接)，并在本文中完全公开.审查小组同时邀请美国疾病控制和预防中心以及美国食品和药物管理局(FDA)的观察员。所有成员于2014年02月17日在GA，Atlanta参加电话会议和一次面对面会议。
此外，小组成员被邀请参与罗氏诊断(Roche Diagnostics)提供的“满足高级别HPV诊断需求(ATHENA) “试验的科学总结报告， 其中包括该试验hr HPV检测用于初筛研究的相关数据和结果。小组成员在讨论前后被给予提交问题的机会。参与的罗氏诊断工作人员和所属专家仅限于介绍、ATHENA数据， 和回答小组成员关于ATHENA试验数据的相关具体问题。
2014年01月14日使用检索词“人乳头状瘤病毒” “HPV”、“宫颈癌”、“筛查”和“检测”检索2011年11月(ACS-ASCCP-ASCP宫颈癌筛查指南组在MD，Bethesda举办会议) 后MEDLINE数据库中相关的英语论文。审查摘要后选取11份论文供小组成员进行审查[5-15]，此外，还对2011年11月前发表的重要论文进行评价。每一篇论文都至少由三位小组成员进行审查。小组成员评论论文与本次临床更新的相关性，以及它们在指南文件中应当如何被考虑。有几篇论文对初筛指南小组的主要目标贡献有限，它们有以下的特点：研究人群随访的时间有限，管理策略未在美国广泛实施，阴道镜检查次数的数据和其它相关数据有限。在小组会议上，各成员被要求解决两个主要问题：1)用于初筛的hr HPV检测是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效? 2) hr HPV检测用于初筛是否能够成为美国当前宫颈癌筛查方法的替代方案? 其它问题还包括联合检测与hr HPV检测单独用于初筛的对比、hr HPV检测阳性和阴性女性的管理、开始筛查的年龄以及未来研究的目标领域。所有投票都基于网络和匿名，并要求三分之二票数致同意。
与2011年筛查指南更新类似，此次过渡期指南也是基于几项指导性假设：
没有哪种癌症筛查检测方法能够检出所有已发或早期宫颈癌病例。
基线筛查时检出更多的CIN 3+和后续筛查时检出较少的CIN 3+被视为有益。
阴道镜检查次数的增加被视为筛查危害的替代[17]。
过渡期指南小组建议和讨论
hr HPV初筛是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效?
相较于细胞学检查结果阴性，hr HPV检测阴性更能确保发生CIN 3+的风险较低。
几项大规模试验评估了hr HPV检测用于初筛的性能(表1)。Dillner等人结合几项欧洲筛查试验的随访数据比较细胞学检测阴性、hr HPV检测阴性或两者均为阴性的女性发生CIN 3+的风险。在一项5个研究的汇总分析中，细胞学检测阴性的女性发生CIN 3+的3年累计发生率(CIR)为0.5%，相比而言， hr HPV检测阴性者的发生率为0.11%[16]。荷兰VUSA-筛查研究也呈现类似的降低，但该研究未包括在Dillner等人的汇总分析中[6]、在英国Kitchener等人的试验中，经过6年随访和3轮筛查，发现类似的累计发生率(CIR) 降低，虽然较小但却具有统计学显著性差异[17] 。与这些临床试验一致，Kat ki等对北加利福尼亚凯撒机构(Kaiser Permanente Nor them California)接受联合检测的300,000多位女性进行风险评估的结果亦显示，与细胞学检测阴性相比，hr HPV检测阴性者3年的CIN 3+风险显著降低[18]。
2014年Ronco等人对之前发表的4项基于hr HPV筛查的随机对照筛查试验的随访数据进行分析，包括NTCC(意大利)、ARTISTIC(英国)，Swede screen(瑞典)和POBASCAM(荷兰)。这4项研究共追踪176,000多名女性。研究使用液基细胞学或传统细胞学检测，hr HPV检测方法是经临床验证的PCR方法或杂交捕获2代(Qiagen，Gaithersburg,MD) [5] .基于HPV的筛查包括两种情况，在某项研究中一部分是采用单独hr HPV检测， 其它研究均采用联合检测。重要的是这些研究并非专门为hr HPV.初筛而设计。虽然最初2.5年内各研究组间在癌症检测上没有差别，但长期随访后(中值：6.5年) ， 接受基于hr HPV检测初筛的女性中宫颈浸润癌的发生率显著低于那些接受单独细胞学筛查的女性(RR：0.45.95% CI：0.25-0.81)。这些结果主要源于意大利和荷兰试验，而瑞典和英国试验中没有出现这种癌症发生率的显著性差异。正如所预期的，由于细胞学检测腺细胞病变的局限性， 基于hr HPV的检测对腺癌的检出效益比明显优于鳞状细胞癌，汇总比率分别为0.31 (95%CI：0.14-0.69)和0.78 (95%Cl：0.49-1.25)。
ATHENA试验中， 入组时hr HPV阴性的25岁及以上女性发生CIN 3和癌症(CIN 3+)的3年累计发生率CIR(0.34%：95%CI：0.10-0.65)显著低于入组时细胞学检测阴性的女性(0.78%：95%CI：0.53-1.09)。而联合筛查中细胞学和hr HPV检测均为阴性的女性，CIN 3+的3年累计发生风险为0.30% (95%CI：0.050.62)。虽然ATHENA研充还不足以显示不同筛查策略对癌症检出的差别，且随访时间未超过3年，但hr HPV初筛相比细胞学可多检出约50%的CIN 3+， 同时， 阴道镜检查次数约增加1倍。
根据欧洲随机对照筛查试验的数据和ATHENA试验中基于美国的数据，在相同筛查间隔下，hr HPV检测于初筛与细胞学筛查至少具备同样的效力，后者是美国现有的标准筛查方法。
hr HPV初筛是否能替代美国现有的宫颈癌筛查方案?
由于具有相同或更优的效益，hr HPV初筛可成为当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学筛查和联合检测仍是一些重要指南中特别推荐的筛查选项。
其它问题、推荐和讨论
应如何管理hr HPV阳性结果?
根据有限的数据，合理管理hr HPV阳性女性的方法是：对hr HPV阳性者采用HPV 16和18基因分型，并结合细胞学对其它12种hr HPV阳性者分流。
源自ATHENA和其它研究的数据支持将HPV 16和18基因分型用作hr HPV阳性女性的分流。在ATHENA试验中，HPV 16/18阳性女性C IN 3+的3年CIR为21.16% (95%CI：18.39-24.01)，而16和18之外的其它HPV基因型阳性女性CIN3+的CIR仅为5.4% (95%CI：4.5-6.4)。这些结论与荷兰Rijkaart等人研究结果一致。他们发现，HPV 16/18阳性者CIN 3+的3年CIR为26.1%[6] ，而16和18型之外的其它hr HPV基因型阳性者为6.6%。
指南制定小组回顾了ATHENA试验中hr HPV阳性女性的分流研究模型[23] 。通过析因分析(Post-hoc)对各种分流策略进行比较，包括单独细胞学或单独基因分型，以及结合基因分型和细胞学分流的策略。用于建模的特定参数包CIN3+总检出率、CIN 3+漏检率（通过两轮筛查）、筛查检测次数以及检出一例CIN 3+所需的阴道镜检查次数。采用HPV16和18基因分型结合细胞学对其它12种hr HPV阳性的女性进行分流的策略(图1)取得了恰当的安全性和检测效用的平衡。与其它策略相比， 这种策略很少漏检CIN 3+病例，且所需的筛查检测和阴道镜检查数量适当。重要的是，一些评估hr HPV阳性者分流策略的研究正在进行中，随着这些研究数据的增多，有关hr HPV阳性者的分流指导也会随之更新。
采用hr HPV初筛的最佳筛查间隔?
hr HPV初筛阴性后的再次筛查应当每3年1次。
当前推荐的宫颈癌筛查间隔包括每3年1次的细胞学检测和每5年1次的联合检测。用来确定hr HPV初筛最佳筛查间隔的数据有限。根据Ronco等人的研究，筛查间隔为至少每5年1次的hr HPV筛查比每3年1次的细胞学筛查更安全。Ronco等人在分析中所采用的4项欧洲筛查试验中，有3项研究的筛查间隔为3年[5].
ATHENA试验的随访数据仅限于3年， 而3年间C IN 3+的累计发生率低于1%。因此，对于筛查结果为阴性的女性，其筛查间隔不应短于3年。虽然3年后的发生率不可能急剧升高，但指南制定小组相信美国目前还没有充分的前瞻性数据来推荐超过3年的筛查间隔。因此，hr HPV初筛阴性后的再次筛查应当不短于每3年1次。
什么年龄开始使用hr HPV初筛?
hr HPV初筛不应早于25岁。
当前筛查指南建议自21岁开始单独细胞学筛查，并在30岁时开始联合检测。ATHENA试验中，大约30%的CIN 3+病例发生在25到29岁之间的女性，37%见于30-39岁之间的女性[23] 。25-29岁之间的CIN 3+女性有一半以上其细胞学检查结果正常[23]。
采用包含HPV 16和18基因分型的hr HPV初筛、结合细胞学对其它12种hr HPV阳性女性进行分流的策略， 对比25岁和30岁的筛查起始年龄，阴道镜检查次数增加一倍，但CIN 3+的检出率增加54%[23] 。
尽管疾病检出率增加，专家组仍对25岁开始hr HPV初筛的潜在危害尤为关注，特别是阴道镜检查的次数。进展为癌症并不常见，而且25-29岁之间检出的大部分疾病都可安全地延缓至30岁或以上。目前，尚不清楚这些CIN 3+女性的检出是否可明显减少宫颈癌的发生。针对21-24岁女性的筛查方案如何从现有指南进行过渡，需谨慎对待。根据当前指南，如果一位女性在21岁时开始筛查并在24岁重新筛查，下一次筛查则需在27岁时进行。对23到24岁的女性，hr HPV初筛应在最近一次细胞学检查阴性后的第3年开始，而非第1年或第2年。
与联合检测相比， hr HPV初筛的效能如何?
在迄今为止最大规模的数据对比中， Gage等人对hr HPV初筛阴性和联合检测阴性者分别评估3年和5年后的宫颈浸润癌风险。数据来自北加利福尼亚凯撒机构(Kaiser Permanente Northern California) 筛查项目中大约一百万的女性。这项分析证实，联合检测所提供的安全性保证大部分得益于HPV检测。具体而言，hr HPV阴性者3年后的风险低于联合检测双阴性者(细胞学阴性/hr HPV阴性) 5年后的风险(CIN 3+：0.069% v. 0.11%， p<0.0001；癌症：0.011% v.0.014%，p=0.21)，同时也低于细胞学阴性者3年后的风险(CIN 3+：0.069%v.0.19%，p<0.0001；癌症：0.011%v.0.020%， p<0.0001) 。这些结果表明，hr HPV初筛阴性者采用3年的筛查间隔至少与每5年1次的联合检测具备同样的效力[19]。
其它考虑事项和未来研究领域
与所有进入临床实践的新应用一样，hr HPV初筛的推出也会引发一些问题和关注。尽管与细胞学检测相比，hr HPV检测用于初筛的灵敏度得到改善，但临床医生应该明白假阴性结果仍会存在。对宫颈癌组织标本回顾性分析显示，在小部分浸润性宫颈癌中， 使用各种不同的hr HPV检测， 结果都是阴性[20,21] 。Hopenhayn等人最近发表的一项研究系统性地评估了来自美国几家癌症注册机构的777例宫颈癌组织， 发现91%的病例标本中存在致癌性HPV[22] 、部分hr HPV阴性的病例， 组织学不能除外子宫内膜癌来源， 提示这些可能不是原发性宫颈癌。虽然不能排除hr HPV检测中假阴性结果，但也很难利用这些回顾性、基于组织的研究结果来推断hr HPV检测在人群筛查和宫颈样本中的效能。
在人群筛查中使用hr HPV初筛， 还应着重考虑样本充足性、合适的内质控以及潜在干扰性物质的影响(例如润滑剂)。若不增加联合检测提供的形态学对照，检测中的内质控并非总能反映取样是否充分，不能完全排除假阴性风险。该领域内的数据很有限，仍需进一步研究。
2011ACS/AS CCP/ASCP宫颈癌筛查指南强调使用FDA批准且具备临床性能特定标准的hr HPV检测方法的重要性。当前市场上有4种获得FDA批准的商业化hr HPV检测， 但仅有1种检测被FDA特别批准可用于初筛。由于FDA批准的这4种检测在性能特征上存在某种程度的差别，故不应做可比性的假设。因此，在初筛时，临床医生不应选择没有获得FDA批准、具备初筛适应症的hr HPV检测。尽管当前的推荐仅限定于一种获批的hr HPV检测用于初筛， 但可以预见的是，不久的将来其它检测方法将进行严格的初筛有效性验证，以获取初筛的批准。建议那些想要为患者提供hr HPV初筛的临床医生， 询问对应的检测实验室， 当前使用的是哪一种hr HPV检测方法，以及该检测方法是否获得FDA的初筛批准。
有必要进行有效性对比研究，综合考虑筛查检测的预期寿命、阴道镜检查和随访观察。此外， 比应优先对hr HPV初筛、细胞学检测和联合检测三种不同筛查策略的直接成本进行比较。更多信息亦需考虑，包括延长筛查间隔，比如延长至5年后的癌症风险(相较于3年) ， 累计多次hr HPV检测阴性对于CIN3+绝对风险的影响， 以及HPV16/18阳性而阴道镜检查阴性的女性发生CIN3+的风险。当前关注点在于hr HPV初筛管理流程与已发表的筛查、管理和治疗指南间的协调，以及该替代策略可能造成的患者和医务人员的内在困惑。女性如何在细胞学检测、联合检测和hr HPV初筛不同管理流程间的转入和转出，仍需进一步调查。最后，也还存在一些关于采用、实施和接受的问题。
结论
hr HPV初筛是宫颈癌筛查领域内一项重要的科学和临床进展，与相同筛查间隔内单独细胞学筛查相比，它能更好地保证低的癌症风险。hr HPV初筛可作为当前美国基于细胞学宫颈癌筛查方法(包括单独细胞学和联合检测)的替代方案。采用包含HPV 16和18基因分型的hr HPV进行初筛，结合细胞学对其它12种hr HPV阳性的女性进行分流的策略，可有效平衡病变检出率和检出这些病变所需的筛查检测数量及阴道镜数量。期望能尽快获得更多关于分流选择的数据，从而实现对分流途径推荐的更新。对25-29岁年龄段的女性进行hr HPV初筛可使C IN 3检出率升高， 但仍需进一步评估阴道镜检查次数的增加、25岁前筛查策略的整合，以及对于癌症实际预防的影响。尽管仍有大量的实践和研究问题， 但hr HPV检测初筛有可能进一步降低美国宫颈癌发病率和死亡率。不过，为了取得最大的筛查效益，我们仍需要继续找出那些尚未获得筛查或筛查不足的女性。
下载：2015年ASCCP-高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南-原文.pdf
