HPV检测在中国宫颈癌筛查策略中的价值-第四届全国健康体检质量控制大会陈飞教授讲座
2020年9月11日，第四届全国健康体检质量控制大会在线上隆重召开，来自全国的健康管理专家进行了为期三天的会议授课，精彩纷呈。
大会特邀北京协和医院陈飞教授进行了宫颈癌筛查专题讲座
主题：
“HPV检测在中国宫颈癌筛查策略中的价值”
‘ HPV检测不是仅仅是为了检查HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN2+病变和预测CIN2+的风险。
对于HPV检测来说，最重要的检测指标是临床灵敏度和阴性预测值，来决定那些人可以回归到常规人群管理，而不需要进一步的积极治疗。
假阳性和假阴性HPV检测结果，以及对结果的误判和误导，都会引起公共卫生损害风险，导致治疗不当，频繁检查和侵袭性处置。’
1.中国宫颈癌筛查现状
HPV与宫颈癌 “the presence of HPV in virtually all cervical cancer implies the highest worldwide attributable fraction so far reported for a specific cause of any major human cancer”
——Prof. Jan M. walboomers几乎所有的宫颈癌的病理样本中均能够找到HPV，从而引证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类素有癌症病变中唯一病因明确的癌症。
全球宫颈癌发病率和死亡率据WHO统计，全球宫颈癌每年新发病例57万，死亡病例31.1万，约90%发生在中低收入国家。
WHO 2030年全球加速消除宫颈癌战略
目标：实现宫颈癌的发病率低于4/10万女性，使其不再成为公共卫生问题
90%的15岁女孩接种HPV疫苗
70%的35-45岁女性接受有效筛查
90%的筛查异常女性得到管理
中国宫颈癌防治形势中国宫颈癌筛查已经发生了“革命性”的变化，但仍然任务艰巨，我国人口众多，各地区发展不平衡，我国目前细胞学检查技术人员严重缺乏，据估计，全国需要病理科医应10万人左右，但实际却不到2万人，落大巨大。细胞学检测自身敏感性较低，我国细胞学质控有待进一步提高，目前我国宫颈癌的患病率和死亡率均较高。
根据国家癌症中心统计数据显示：23-64岁处于女性宫颈癌高发年龄段。2015年末我国女性人口约6.7亿，35-64岁女性约2.93亿，基数很大。
中国宫颈癌筛查覆盖情况
2010年我国妇女全国总筛查率29.1%。城市覆盖率为31.3%，农村为16.9%。《中国妇女发展纲要（2011-2020年）》提出妇女常见病定期筛查率2020年达到80%以上，距离总体目标，仍然有很大差距，任重道远。
十年来，我国宫颈癌筛查取得的效果有限。我国自2009年开始试行农村地区妇女宫颈癌筛查工作，10年后，大家期待的宫颈癌发生率大幅下降的拐点并未出现，反而有持续上升的趋势，并有年轻化趋势。之所以有一个宫颈癌发生率反而有所上升，是因为有更多的早期宫颈癌被发现。
根据2015年中国癌症中心统计数据，我国每10万人新发11.1人。距离2030年消除宫颈癌目标，还有很大差距！
HPV初筛进入我国两癌筛查2015年，我国开始试点HPV初筛，筛查54.6万人2016年起，浙江、新疆等地600万适龄人群全部使用HPV检测初筛
2019年起，两癌筛查纳入基本卫生公共服务项目。
我国宫颈癌筛查难点、痛点
1. 筛查人群覆盖率低
2. 以预防为主的HPV筛查力度不够
3. HPV筛查技术鱼龙混杂，快速精准的筛查技术严重缺乏
4. 基层能力建设不足，宫颈癌HPV筛查难以落地
5. 信息化建设不足，结果的上传、存档和统计分析系统缺乏。
2. 宫颈癌筛查策略
现有筛查方法比较：
宫颈癌筛查最佳策略（平衡点）
2013年ACS/ASCCP/ASCP观点最大化筛查益处：需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变。最小化筛查潜在危害：需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗，因为它们不一定会有恶性进展。
宫颈癌筛查技术的临床需求较高的临床敏感性：强调CIN2+病变的检出率，而非HPV感染的检出率更好的阴性预测值：减少随访中的风险，更安全、更长的筛查间隔更高的临床特异性：
更好的阳性预测值、减少阴道镜转诊率
新技术推动新策略
HPV基因检测技术的提升和突破，正推动着宫颈癌筛查策略的演进，宫颈癌的筛查正在转向以高敏感性HPV检测为主的筛查策略！
HPV检测用于宫颈癌初筛的研究
Athena 研究
结论：
1.单独使用cobas HPV检查对于CIN3+以上病变的敏感性达93.5%
2.与细胞学相比，单独HPV检查发现宫颈癌和癌前病变的敏感性更高
3.与联合筛查相比，单独HPV检查发现癌前高等级病变的特异性相近
4.2014年，罗氏cobas HPV获得FDA批准的首个进入宫颈癌一线初筛的产品！
美国子宫颈癌筛查策略的变迁
自20世纪初期，HPV检测诞生以来，一直被用于细胞学的辅助诊断。随着检测技术的提升，以及研究的深入，HPV检测已被证明，能够单独用于宫颈癌初筛！
HPV检测产品新规范
美国ACS/ASCCP/ASCP《宫颈癌预防和早期发现筛查指南》提出：
“HPV检测对于宫颈高等级病变的灵敏度要≥90%”
我国首部《子宫颈癌综合防控指南》也提出：
“对于用于子宫颈癌筛查的HPV检测方法的评估，应以CIN2+作为研究判定终点，检测CIN2+和CIN3+的灵敏度应该至少≥90%”
HPV检测已经从宫颈病变的辅助诊断进级为宫颈癌筛查策略的主要组成成分
中国宫颈癌筛查方案中需考虑的问题中国人口众多，缺乏有力的细胞学检测资源，因此，对有经济能力的个体筛查，HPV和细胞学的联合检测仍是最佳选择；对以人群为基础的筛查，HPV检测更适用于一线初筛。
采用HPV检测的目的是发现CIN2+的高风险人群，对检测方法的临床敏感性的验证（cut off值）至关重要，宫颈癌筛查质控仍是重中之重。
HPV16,18分型检测的意义
已有充足的证据表明HPV16,18能够引起宫颈癌，HPV16是致癌性最强的基因型，HPV16，18引起约70%的宫颈癌。
Athena研究3年随访数据表明，HPV16和HPV18阳性人群CIN3+的3年累积发生率分别为25.2%和11%，其他12种HPV阳性为5.4%。
Kaiser10年随访数据表明，HPV16和HPV18阳性人群CIN3+10年累积风险分别为17.2%和13.6%，其他12种高危HPV仅为3.8%。
宫颈癌筛查需要对HPV16、18单独分型！
2015年ASCCP过渡期指南宫颈癌筛查策略图
2017年，中国CSCCP指南宫颈癌筛查策略图
CSCCP-中国阴道镜及病理学会
ASCCP-美国阴道镜和宫颈病理学会
ACS-美国癌症学会
ASCP-美国临床病理学会
3.HPV检测技术和应用
WHO-IARC（世界卫生组织-国际癌症研究署）研究
WHO-IARC对来自世界各地的271项研究，共3万多例不同级别宫颈病变患者的HPV检测结果进行了荟萃分析，包括不同HPV型别在宫颈低级别病变、高级别病变以及宫颈癌中的分布频率。研究表明，在正常或细胞学异常的女性宫颈细胞内，存在着约40多种不同型别的HPV病毒。随着宫颈病变程度的增加，HPV的感染频率也相应增加，但不同型别HPV的频率有较大变化，特定型别的HPV出现“富集”，而有些类型则逐渐减少甚至消失。
IARC在专著中，根据HPV与宫颈病变的相关性，将其分为4组：
a.HPV16、18，在全球宫颈癌中普遍存在
b.11种高危HPV
c.5种可能的风险型（26、53、66、73、82）
d.低危型（6,11,70）。
中国药监局在2015年出台了HPV核酸检测试剂的指导原则《人乳头瘤病毒核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》，并提出了一系列要求
FDA已注册的HPV检测产品
FDA已批准的宫颈癌初筛产品均为定性检测
HPV检测技术新规范：用于初筛的产品需经严格的临床预期验证2008年-2012年，罗氏公司在美国进行了大规模的前瞻性研究，纳入超过47000人，研究发现，单独使用该公司产品cobas HPV初筛，优于单独细胞学筛查，等同于细胞学与HPV联合筛查。其对于CIN3+的敏感性达93.5%……2018年，美国临床病理学官方期刊，刊发了一项回顾性研究，由四川大学华西妇产医院与美国匹兹堡大学合作，对华西妇产医院2012年1月至2016年6月诊断为宫颈高级别病变及宫颈癌的病例进行了研究，结果显示，国内HPV杂交分型试剂（某23种分型及27种分型），对宫颈癌的漏检为12.4%……也就是说，并不是分型越多越好，要针对预期用途进行临床有效性验证，才可以应用到临床当中。
国内也有优秀的产品，比如默金生物的HPV检测产品，与罗氏cobasHPV进行了临床一致性考核研究，符合率为97%-99.5%，验证了其客观有效性。
小结
1. WHO 2030年全球消除宫颈癌战略目标的实现，发展中国家“筛查”是关键
2. 我国努力完善筛查指南和规范宫颈癌筛查技术及质控，仍然任重道远
3. 宫颈癌筛查策略中，HPV检测逐步成为初筛的首选方案
4. 对于HPV检测来说，最重要的检测指标是临床灵敏度和阴性预测值，来决定那些人可以回归到常规人群管理，而不需要进一步的积极治疗
5. HPV检测不是仅仅为了检查HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN2+病变和预测CIN2+的风险
假阳性和假阴性HPV检测结果，以及对结果的误判和误导，都会引起公共卫生损害风险，导致治疗不当，频繁检查和侵袭性处置。