报告指出，到2018年，全世界将有1810万的癌症新发病例和960万的癌症死亡病例，其中，约有57万例宫颈癌患者，31.1万人死亡，

宫颈癌在发病率和死亡率均在全球女性癌症中排名第四。在低HDI（人类发展指数）国家，宫颈癌是仅次于乳腺癌的，排名第二的癌症。

它是全球28个国家中最常见的癌症，在全球42个国家的主要癌症死亡原因。

绝大多数宫颈癌位于南非和东南亚，其中，非洲的发病率和死亡率最高。相对而言，北美、澳大利亚、新西兰和西亚（沙特阿拉伯和

伊拉克）的发病率和死亡率低于其他地方约7-10倍。

近几年，随着经济及公共卫生水平的提高，宫颈癌的发病率和死亡率均有所下降，但是在中亚及东欧一些国家，由于缺乏有效的筛

查，宫颈癌导致的死亡率扔在迅速上升。宫颈癌的高发国家和地区，有效的疫苗和筛查政策，仍然是十分重要的。WHO建议9-13岁的

人群接种HPV疫苗，对于30-49岁的妇女，应定期进行宫颈癌的筛查，每隔3-5年进行细胞学筛查或每隔5年进行HPV检查，并及时治疗

癌前病变。

近年来，有越来越多的证据支持采用HPV检测的方法进行癌前筛查。在印度进行的一项随机试验中证明，采用HPV检测方法，相

比于醋酸及细胞学检测，对于致癌性宫颈癌具有更大的保护作用。

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我国宫颈癌筛查现状

WHO发声，呼吁清除宫颈癌

HPV检测的临床背景

HPV与宫颈癌筛查

宫颈癌筛查HPV检测 为什么不能随意添加其他亚型（如HPV53型）？

年终述评 | 林仲秋教授：2020年妇科肿瘤领域回顾与展望 关于宫颈癌筛查

郎景和院士谈子宫颈癌的防治策略

郎景和院士关于HPV检测临床应用的三个基本观念

世界宫颈癌现状最先出现在Hope。

2000-2011年，中国宫颈癌的发生率在逐年上升

我国宫颈癌发病通常在35岁之后，高峰年龄在45-49岁之间，30岁以下已婚妇女宫颈癌少见，30岁以后，随着年龄的增加，宫颈癌发病率明显升高，55-60岁是高发年龄组，65岁以后呈下降趋势，但近几年发现，小于30岁宫颈癌患者并非罕见，宫颈癌由逐步年轻化的趋势。近20年间，我国宫颈癌发病率平均每年上升8.7%（其中城市居民的为5.6%，农村居民的为10.3%），死亡率平均每年上升8.1%。每年估计有10万宫颈癌新发病例，3万死于宫颈癌。我国宫颈癌的发病率和死亡率城市低于农村，农村相较城市，经济落后，卫生资源不足，医疗卫生人员技能和经验缺乏等，均导致妇女普查防治效果差，发病率较城市高。

2015年，预计宫颈癌不同年龄段的发病率

中国与世界不同年龄组宫颈癌发病率的比较

  根据WHO 2017年发布的中国人乳头瘤病毒及相关疾病报告，在我国，宫颈癌患者中感染最多的前10种HPV型别依次为HPV16，HPV18，HPV58，HPV52，HPV33，HPV31，HPV59，HPV45，HPV39，HPV56。其中，HPV16/18占所有宫颈癌病例的70%以上，占宫颈癌高等级病变的41%-67%。除HPV16/18外，全球最常见的HPV型别共6种，各国家基本相同，分别为HPV31，HPV33，HPV35，HPV45，HPV52和HPV58，共占全球宫颈癌的20%。（Clifford G,Vaccine 2006;24(S3):26）

我国卫生部、财政部、全国妇联从2009年开始实施农村妇女“两癌”筛查项目，计划2009年-2011年在全国范围内(221个县区)开展农村妇女“两癌”检查。2011年，《医药卫生体制改革近期重点实施方案 (2009-2011年) 》中指出要逐步开展宫颈癌、乳腺癌两癌查治等重大公共服务项目。“两癌”筛查项目每年由国家财政部拨款，1200万农村妇女可免费接受宫颈癌筛查。2012年2月，《卫生部贯彻2011-2020年中国妇女儿童发展纲要实施方案》明确提出，要提高两癌的早诊早治率，降低死亡率。2014年国家卫计委正式启动“两癌”筛查HPV初筛试点项目，涉及全国28个省 (区、市)，计划在2015年完成1000万35-64岁农村妇女宫颈癌检查。并在试点地区为54.6万35-64岁农村妇女采用HPV检测方法进行宫颈癌初筛。至2015年9月，国家卫生计生委和全国妇联共同推动实施农村妇女乳腺癌、宫颈癌免费检查项目，累计为4271万和615万名农村妇女进行了免费宫颈癌和乳腺癌检查。2015年，我国成立了由妇科、妇科肿瘤、病理学、妇幼保健、流行病学及基础研究多学科组成的中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology of China Healthy Birth Science Association，CSCCP） 。2017年，CSCCP于今年3月和5月分别发布《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）》和《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（二）》

  我国宫颈癌主要采用三级防控措施，根据2017年8月出版的，由国家卫计委妇幼保健司制定的《子宫颈癌综合防控指南》，该《指南》参考了世界卫生组织和国内外循证医学研究，指出，我国宫颈癌的一级预防包括健康教育和接种HPV疫苗，二级预防包括对所有适龄女性定期开展子宫颈癌筛查，对于已经接受HPV疫苗的女性，如果已经到了筛查年龄，仍需定期进行筛查。三级预防是根据临床分期开展事宜的治疗措施。

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世界宫颈癌现状

我国宫颈癌筛查现状最先出现在Hope。

   2018年5月19日

                   WHO总干事Tedros Adhanom Ghebreyesus博士呼吁所有国家采取行动，消除宫颈癌。

他说：“在世界范围内，宫颈癌仍然是对妇女生命最严重的威胁之一，每年，有50万人感染宫颈癌，并导致25万人死亡，平均每2分钟就有一名妇女死于宫颈癌，这是对妇女健康的最大威胁之一。

这些妇女大多数没有得到足够早的诊断，而且缺乏有效的治疗。如果我们不采取行动，到2030年宫颈癌死亡率将上升近50%。这种痛苦是不能接受的，不能让其继续下去，我们能够阻止它。

只要及早发现并有效管理，宫颈癌是最可被预防和治疗的癌症之一。为此，要确保全球所有女性接种HPV疫苗，并确保30岁以上的女性接受癌前病变筛查和治疗。宫颈癌在高收入国家已经成为过去，现在是全球消灭宫颈癌的时候了，一些国家和联合国机构已经在联合国宫颈癌预防和控制全球联合规划下联合行动了。

  2018年，WHO发布全球癌症统计报告，对于女性，宫颈癌是最常见的癌症之一，对于癌症死亡来讲，宫颈癌为103个国家和42个国家女性的主要癌症死因之一，根据IARC2018年癌症发病率和死亡率估算，在女性中，宫颈癌在发病率和死亡率方面均排第四位。据预计，2018年，全世界约有57万例宫颈癌患者，死亡31.1万例。是全球第四常见癌症。近年来，已有明确的证据支持通过HPV检测方法监测宫颈癌前病变，HPV检测相比于醋酸检查和细胞学检测，更能有效预防宫颈癌变的发生”。

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WHO发声，呼吁清除宫颈癌最先出现在Hope。

数据来源于发表在Ca-Cancer J Clin的“2018年全球癌症统计数据”

人乳头瘤病毒（HPV）是专性感染人表皮和粘膜的常见DNA病毒，是导致宫颈上皮内增生（CIN）和宫颈癌的主要因素。根据导致宫颈癌的危险度，HPV可分为低危型和高危型。高危型HPV主要导致宫颈非典型增生和宫颈癌，低危型HPV主要导致生殖器疣（如尖锐湿疣）。目前报道的HPV型超过100种，已知约35种涉及生殖道感染，其中15到20种为高危型或可能的高危型。对宫颈癌组织标本的研究发现，约99%的宫颈癌伴有HPV感染，其中HPV16和18的感染率最高，分别占到50%和20%，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。持续感染高危型HPV，尤其是HPV16、HPV18会导致高度子宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生。对于具有正常细胞学宫颈但高危型HPV检测呈阳性的女性，4-7年内约有15%-30%的可能发生CIN2或CIN3。对于具有CIN3且未正规治疗的妇女，30年内有31.3%的患者成为宫颈癌。

   Clifford等在2003年分析了全球各大洲85项总计10058例用PCR方法鉴定宫颈癌组织(宫颈鳞癌8550例，腺癌1508例)的HPV感染型别的研究。结果显示，子宫颈鳞癌中HPV16感染率最高，为45.9%-62.6%，HPV18的感染率为10%-14%，在亚洲，HPV58 (5.8%)和52(4.4%)是感染率仅次于HPV16和18的型别。子宫颈腺癌中HPV18感染率最高，为37%-41%，HPV16所占比例为26%-36%，HPV45占到5%-7%。

   国际癌症研究机构（IARC）得出结论，宫颈癌筛查的基本手段除了细胞学检查外，HPV DNA检测是可以接受的选项。世界卫生组织（WHO）也建议利用HPV检测筛查预防女性子宫颈癌，对高危型HPV阳性感染者需要定期随访，而HPV阴性者，发病风险较低，可适当延长其筛查间隔。2013年美国宫颈和阴道镜病理协会(ASCCP)指南中更新了宫颈癌筛查流程，特别提出在HPV检测中应对 HPV16/18进行分型检测。因此高危HPV的诊断筛查以及HPV16、HPV18的分型检测，对于宫颈癌的预防与治疗有着非常重要的作用。

   随着宫颈癌机理的阐明以及检测技术的发展，HPV检测在宫颈癌筛查中的地也越来越重要，2015年ASCCP发布的宫颈癌筛查指南明确指出，HPV检测可单独用于宫颈癌初筛。

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HPV检测的临床背景最先出现在Hope。

专家简介

吴绪峰 教授、博士生导师   

湖北省妇幼保健院肿瘤妇科主任,湖北省宫颈癌防治中心主任，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会副主任委员，中华医学会妇科肿瘤分会委员，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)委员。

HPV与宫颈癌筛查最先出现在Hope。

为什么不能随意添加其他亚型（如HPV53）?

世界卫生组织-国际癌症研究署（WHO-IARC）的研究显示：HPV53型在低级宫颈病变（LSIL）并不少见（检测超过10%），但在宫颈鳞癌（SCC）仅占0.1-0.2%（见图1和图2），宫颈腺癌中未检测到！所以该亚型感染主要引发低级病变（LSIL），极少见宫颈癌的发生（注意：超过60%低级病变无需治疗可转归正常），因此，WHO-IARC认为HPV53为没有充分证据可致癌亚型（见图3）。

图1 15种常见HPV基因型在LSIL和SCC中占比

图2 不同级别宫颈病变中HPV型别分布频率

WHO-IARC《人类致癌物质研究-人乳头瘤病毒》

图3 国际癌症研究署HPV病毒类型分类评估

设想一下，将超过10%可能并不致癌的HPV检测结果和明确有高致癌性的HPV检测结果混合在一个阳性结果中，将无法判别风险级别，势必引发部分受检者过度焦虑，导致临床医生错误处置和过度医疗！所以，郎景和院士领衔，百位专家署名刊发的《HPV DNA检测应用于健康体检人群子宫颈癌初筛的专家共识》的意见中，特别提醒并规范：

【共识意见2】高危型HPV特指WHO确认的14种高危HPV亚型；推荐HPV16,18分型检测用于进一步风险人群的分层，检测应为定性检测。“由于前往体检的人群大多是健康的受检者，应最大限度地综合考虑筛查的获益、经济负担和危害，避免过度检测。扩大非高危亚型的检测和盲目扩大分型，所获得的阳性结果可能误导临床医生错误的处置和治疗，导致众多健康体检人群不必要的焦虑和经济负担。”

宫颈癌筛查HPV检测 为什么不能随意添加其他亚型（如HPV53型）？最先出现在Hope。

专家简介

林仲秋  中山大学二级教授、主任医师，博士研究生导师。中山大学首届名医。孙逸仙纪念医院妇产科教授。澳门医学专科学院院士、澳门镜湖医院妇产科顾问医师。中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员兼青年委员会主任委员、中国抗癌协会腹膜癌专业委员会副主任委员、中国医师协会整合医学分会妇产科专业委员会副主任委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会副主任委员、广东抗癌协会妇瘤专业委员会主任委员、中华医学会广东妇产科学会副主任委员、广东妇科肿瘤学组副组长、广东中西医结合妇产科分会副主任委员。国内多种学术杂志常务编委或编委，人卫出版社教材“专升本”、“成人大专”第1、2版和临床医学第6版《妇产科学》编委、第7-9版副主编，高教出版社成人教育《妇产科学》主编，30多部医学专著主编。

宫颈癌领域的主要进展

2020年，宫颈癌领域主要有两大进展。一是在宫颈癌的筛查方面，各大权威机构基本达成了以HPV作为宫颈癌初筛手段的共识。目前，宫颈癌的筛查主要有两种方法，一是细胞学检查，二是HPV检测。细胞学检查结果特异性更高，但需要专业的细胞病理学医生阅片，一名优秀的细胞病理学医生需要严格、长期的培训，医生的业务水平对结果会造成很大的影响。HPV的检测结果由机器判断，更迅速、客观，虽然目前还存在特异性相对不足的缺点，但敏感性极高，非常适合作为初筛使用。所以，在2020年，各大权威机构基本达成共识：以HPV检测进行初筛，根据结果再决定是否需要进一步的细胞学、阴道镜等检查。

二是在2020年11月份更新了NCCN指南（2021版）。新版指南最主要的变动之一就是增加了宫颈小细胞神经内分泌癌的内容。宫颈小细胞神经内分泌癌发病率较低，但恶性度高，在临床实践中需要规范化处理。这一次把相应内容纳入到指南，具有十分重要的临床指导意义。

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年终述评 | 林仲秋教授：2020年妇科肿瘤领域回顾与展望 关于宫颈癌筛查最先出现在Hope。

近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。宫颈癌仍是全球发病前十的癌症类型，位列第7，其在全球女性发病率和死亡率中仍位高居第4位。

文章来源

谭先杰整理.郎景和院士谈子宫颈癌的防治策略［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(1):1-6.

作者：谭先杰 整理

作者单位：中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京 100730

访谈内容

谭先杰教授：郎院士您好，感谢从2012年以来，您每年1次接受《中国实用妇科与产科杂志》的专访。日前，世界卫生组织（WHO）发布了《加速消除子宫颈癌全球战略》。进入5G时代之后，人们接受信息的习惯已经是直奔主题了，与时俱进，您能先给读者勾画一下该报告的重点吗？

郎景和院士：很好！《加速消除子宫颈癌全球战略》与我们长期以来的工作是一致的，中国的工作是全球战略的重要组成部分，甚至是基础。如果说妊娠滋养细胞肿瘤是上帝给人类的第一个癌瘤，并且可以治愈，那么可以说，子宫颈癌是人类给自己的第一个癌瘤，并且可以消除！消除子宫颈癌三个关键措施是疫苗接种、筛查和治疗。WHO预计，如果不采取进一步行动，到2030年，每年新增子宫颈癌病例将从2018年的57万例增加到70万例，每年死亡病例将从2018年的31.1万例增加到40万例。这不仅是惊人的数字，更是鲜活的生命。因此，WHO在发布的《加速消除子宫颈癌全球战略》中指出，到2030年如果能实现下列目标，将使所有国家走上消除子宫颈癌的道路。请记住这几个数字：90%、70%和90%。

谭先杰教授：当前流行的说法是：敲黑板，划重点！

郎景和院士：对，90%的女孩在15岁之前完成人乳头瘤病毒（human parpinomavirus，HPV）疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊子宫颈疾病的妇女得到治疗（90%癌前病变阳性妇女得到治疗，90%浸润性癌病例得到管理）。到2050年，成功实施这三项措施可以减少40%以上的新病例和500万例相关死亡。

谭先杰教授：就中国而言，您觉得在加速消除子宫颈癌方面还面临那些挑战？

郎景和院士：80%的子宫颈癌发生在发展中国家，而中国正是这些发展中国家中人口基数最大的国家。中国的每年新发病例约13万以上，每年有2~3万妇女死于子宫颈癌，这是中国妇科医生和肿瘤工作者的沉重任务！我国政府十分重视子宫颈癌的普查普治，20世纪90年代比70年代死亡率下降了69%，北京、上海等地的发病已达到世界最低水平。但是，我国人口众多，经济、文化、医疗卫生发展不平衡，子宫颈癌依然严重地威胁妇女的健康和生命。当前我们面临的主要问题是：第一，进入新世纪后我国子宫颈癌发病率明显上升；第二，发病年龄年轻化；第三，发病率很不平衡，西部及某些高发地区尤为严重。因此，消除子宫颈癌任重道远，未来10年我们有很多工作要做，其中至关重要的，还是预防。

1  筛查问题

谭先杰教授：说到子宫颈癌的预防，您认为总体上我们需要把握哪些问题？

郎景和院士：第一还是筛查。筛查是防治之始，要确定方案，要建立制度。近年，我国已有了较好的地区性筛查，不仅获得了流行病学材料，也达到了早诊早治的目的。筛查的目的是识别、发现和检出子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的患者，而不是（或者主要不是）识别浸润癌。后者多伴有症状，是及时诊断问题。报告表明，1/4患者从未进行过细胞学抹片检查，或者1/4患者在5年内未进行过细胞学检查，筛查的重要性显而易见。以往子宫颈癌的筛查是子宫颈阴道细胞学抹片（Pap smear）及巴氏分级，其功不可没，但缺点是漏诊率高，报告不确切。薄层液基细胞学（liquid-based monolayes，LBM或thin-prep cytology test，TCT）的出现以及TBS（the bathesta system）分类系统的使用，极大地提高了筛查的准确性。而HPV与子宫颈癌因果关系的确定，则让HPV检测在子宫颈癌筛查中的价值越来越高。至于子宫颈的肉眼观察，包括醋酸染色检视（visual inspection with acitic acid，VIA） 和碘液染色检视（visual inspection with lugals iodine，VILI）用于经济不发达地区的初筛，“即查即治”（Sec & Treat）之价值虽有待验证，但总比完全“空缺”要好。中国癌症研究基金会专家组根据经济卫生发展状况及发病情况提出3种方案，即最佳方案（TCT、HPV检测）、一般方案（Pap Smear、HPV检测）和基本方案（肉眼检查VIA、VILI）。筛查起始年龄亦有不同，平均30岁，终止年龄为65岁，间隔1次/年，连续2次正常，延长至间隔3年。强调重点是高危人群而不是筛查次数。子宫颈癌筛查显然不只是医师行为，也是政府或社会行为，是艰巨的系统工程，行动不是“运动式”，而要有可持续性。此外，在妇科门诊就诊者的“机会性筛查”同样是明智之举。

谭先杰教授：子宫颈癌预防方面第二个关键环节是什么呢？

郎景和院士：是 “三阶梯”诊断及治疗规范化。子宫颈癌的发生发展有一个相对缓慢的过程，即其开始是CIN，并有CIN 1、CIN 2、CIN 3的渐进性，甚至自然消退或可逆性，要经历几年，或10余年。这其中病变处于动态中，即消退（逆转）、持续（稳定）和发展（恶化）。CIN发展为浸润癌（invasive cancer，CC）总的风险概率是15%，CIN 1、CIN 2和CIN 3发展成CC的概率分别是1%、5%和22%；消退的可能性则分别是47%、43%和32%。这表明，CIN的级别越高，其消退和逆转的机会越小，诚如报告所示，CIN 1和CIN 2发展为CC的危险分别是正常的4倍和14.5倍，而CIN 3发展为CC的危险则高达46.5倍，明确地显示早诊早治的重要性，而“三阶梯”诊治程序是关键内容。

谭先杰教授：您曾说过“三阶梯”有新旧之分，困惑或焦点也有新老之别，您能详细谈谈吗？

郎景和院士：细胞学（cytology）、阴道镜（colposcopy）和组织学（pathology），即CCP，是老的三阶梯；病毒学（virology）、细胞学/阴道镜（cytology/colposcopy）和组织学（pathology），即VCP，是新的三阶梯。两者的区别主要在于以何种方法，即用细胞学还是用HPV检测作为初筛手段以及异常筛查结果的分流措施。在CCP的老三阶梯中，困惑和焦点是如何对意义不明的非典型鳞状细胞（ASCUS）进行分流，是如何区别子宫颈低度病变和子宫颈高度病变。5%的ASCUS有潜在的CIN 3的风险，1/6的HPV阳性在5年内发生ASCUS。HPV检测分流是最好的方法，其中HPV 16/18分型最好，TCT正常而HPV16/18 阳性的人群中，10%会在3.5年内发展CIN 3以上；HPV16持续2年阳性的人群中，47.4%在12年内会发展成CIN 3以上。因此，通过HPV检测尤其是分型检测进行分流很重要。在VCP的新三阶梯中，困惑或者焦点之一是CIN 1是否需要处理。CIN 1发展成浸润癌的机会很小，其进展很慢，时间较长，治疗并发的问题可能重于潜在的风险，很可能过度治疗，从卫生经济上是浪费的、不必要的。因此，对于CIN 1，倾向于不治疗。困惑或焦点之二是CIN 2如何处理。欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）认为，CIN 2 是 CIN 1~CIN 3 的过渡状态，它有相当的逆转率，HPV（+）与HPV（-）会使转归有很大区别，要注意检测细胞的形态特点、分子生物学（标志物）异常及分裂活跃状态。要根据年龄、HPV及其他因素进行个体化处理。 

谭先杰教授：子宫颈癌预防的第三个关键环节是什么呢？ 

郎景和院士：是理解HPV检测在子宫颈病变防治中的地位。已经明确HPV是子宫颈癌的致癌病毒，几乎所有子宫颈癌的病理样本中均能找到HPV，从而印证了HPV是子宫颈癌的重要原因，也使子宫颈癌成为人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。只有子宫颈上皮的HPV持续性感染才可能诱发肿瘤形成，因此HPV感染对于子宫颈癌的发生是必须的，但单纯的HPV感染不会都引起免疫功能健全的宿主发生癌，所以HPV引发子宫颈癌是偶然的，有条件的。在各种CIN中，HPV DNA的检出率随级别的进展而上升。因此，HPV的检测在子宫颈病变的预防处理中越来越重要。具体而言，HPV检测的意义在于：（1）筛查。HPV阳性是子宫颈病变的基本依据，是CIN 2、CIN 3发生的重要条件。单纯应用HPV筛查亦有研究及循证，称连续两次HPV阴性，5~8年不会罹患子宫颈癌。（2）HPV检测是ASCUS和低级别鳞状上皮内病变（LSIL）分流的最好方法。首先分流是必要的，ASCUS和LSIL可以占细胞学实验室10%的样本，而其中15%～30%是CIN 2/CIN 3；其次是如何分流，可以直接阴道镜检和活检，但创伤和花费并不适宜。可以多次重复随访，不方便不说，且有25%的失防率，病人有诸多的精神负担。而HPV检测则可以将高危者分离出来。HPV（+）者CIN 1的发生率是HPV（-）的3.8倍；CIN 2、3前者是后者的12.7倍。（3）HPV检测还可用于各种CIN及子宫颈癌的各种治疗后的随诊。

谭先杰教授：欧美国家的子宫颈癌筛查策略频频更新，HPV检测的地位一直在不断变化，让人有追不上的感觉……

郎景和院士：是的，在欧美国家的筛查指南中，HPV检测作为主要的初筛方法的地位也是逐渐被确立的。2003年HPV刚进入市场时，美国食品药品管理局（FDA）仅批准将HC2（杂交捕获二代HPV DNA检测技术）用于细胞学轻微异常（如ASCUS）的分流处理，不将其作为子宫颈癌的初始筛查措施。相比之下，欧洲对HPV检测的接纳就充分得多。2008年EUROGIN就将HPV检测作为初筛手段写进了指南，虽然后来稍有修改，但总体原则没有变。见图1。 图1 EUROGIN 推荐筛查流程在EUROGIN指南中，对于25～64岁妇女，以HPV检测作为第一步，HPV阴性，5年后复查；HPV阳性，以细胞学作为分流。若细胞学轻度异常，则行阴道镜检查，若细胞学正常或临界，则行16/18分型或p16或其他标志物检查，均阴性3～5年复查，任何一项阳性，行阴道镜检查。而美国直到2012年之后，确切地说2014年才批准将HPV检测作为初筛手段，但随后仍然强调联合筛查。在HPV检测作为子宫颈癌筛查手段中，需要注意几个基本观念：第一，对于HPV检测来说，最重要的检测指标是临床灵敏度和阴性预测值，以决定哪些人可以回到常规人群管理，而不需要进一步治疗，同时又要减少假阴性。第二，HPV检测不是仅仅为了检出HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN 2+病变或预测发生CIN 2+的风险。不是HPV检测阳性，就需要处理或治疗。第三，假阳性和假阴性 HPV检测结果，以及对结果的误判和误导，都会引起公共卫生损害风险，导致治疗不当、频繁检查和侵袭性处置。这非常重要，这就需要进行风险分层管理。

图1 EUROGIN 推荐筛查流程

谭先杰教授：您能详细谈谈风险分层管理策略吗？包括产生背景。

郎景和院士：好的。2012年，美国阴道镜检查及子宫颈病理学会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）以CIN 2+以上的5年累积发病风险作为衡量的尺度称量化管理。这一理念提出的依据/循证医学数据来源于美国Kaiser中心2003—2010年期间965 360名30～64岁妇女采用HPV和液基细胞学进行联合筛查和随访管理的数据，以及269 329名21～29岁妇女，单独采用细胞学筛查与随访的数据，研究分析了“单独细胞学筛查”模式下，各种不同的筛查（细胞学结果）5年内CIN 2+的累积发病风险，同时也总结了联合筛查模式下，不同筛查结果5年内CIN 2+的累积发病风险，并提出“同等风险，同等管理”的策略。美国Kaiser的研究被称为是“里程碑”的研究，因为它确定了分层管理的量化标准或标尺，即“Benchmark”为CIN 2+的5年累积发病风险。风险量化管理概念的好处是可以应用到子宫颈癌的筛查和后续临床管理中，不论是异常细胞学结果的管理还是阴道镜后/ CIN随访和治疗后的管理。在风险量化管理中，细胞学单独筛查结果为ASCUS以上，联合筛查HPV（+）/细胞学Pap（-），说明发生高级别子宫颈细胞内瘤变风险>5.2，转诊阴道镜。细胞学单独筛查ASCUS或者联合筛查HPV（-）/LSIL、HPV（-）/ASCUS，6～12个月随访；Pap（-）或HPV（-）/Pap（-），5年后随访。对于联合筛查（-），5年后复查发生CIN 2～3的风险是0.1%；Pap（-）3年后复查发生CIN 2～3的风险是1%；ASCUS、HPV（+）/Pap（-）1年后联合筛查发生CIN 2～3的风险是5%～10%；LSIL、HPV16/18/ Pap（-）阴道镜检查发生CIN 2～3的风险是5%～10%；ASC-H经子宫颈高频电刀环形电切术（LEEP）、冷刀锥切（CKC）后证实为CIN 2～3的概率是50%；HSIL经LEEP、CKC后证实为CIN 2～3的概率是80%。细胞学阴性但HPV16阳性的女性，其发生CIN 2以上病变的风险是13.6%，即平均每8个人中就有1个存在≥CIN 2的高度病变。因此，对于30岁以上妇女，细胞学阴性，HPV16/18阳性，直接行阴道镜检查。见图2。

图2 风险分层，量化管理

2015年ASCCP/美国妇科肿瘤协会（SGO）过渡期筛查指南指出：筛查年龄为25岁，HPV检测阴性者可3年后再筛查；HPV16/18阳性者风险高，需转诊阴道镜；除HPV 16/18之外的HPV型别阳性可采取细胞学分流。

谭先杰教授：ASCCP在2019年发布了基于风险的子宫颈癌筛查结果异常的管理共识，您能再为读者画一下重点吗？

郎景和院士：2019 ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理指南是 ASCCP 发起的子宫颈癌筛查异常后处理的第4次共识指南，与之前版本的主要区别在于其基于风险值的量化和细化，加入“阈值”概念，同等风险，同等管理更加精细化。需要特别强调以下3点。

第一，决策是基于风险，而不是完全基于筛查结果。这一点与以前的共识有所不同，看看这张图（见图3），注意4%这个数字，能更好地理解这一问题。根据历史及即时筛查结果计算CIN3+风险图3 根据风险阈值决定管理流程。

第二，强调联合筛查策略。强调除非经FDA批准用于HPV初筛的检测按照批准的用途用于筛查外，其他的HPV检测都应该与细胞学进行联合筛查，进一步规范HPV检测应用于子宫颈病变筛查与管理。与此同时，此版指南延续了在“联合筛查”基础上进行异常管理的各项推荐，从筛查风险的评估、即时治疗范围的判断，HPV初筛阳性的分流检测、治疗后随访的选择，“联合筛查”都是重要的筛查策略。

第三，强调同一样本原则。强调对于所有HPV初筛阳性的样本，不论HPV的基因型别如何，都应该就“同一样本”进行进一步分流检测（例如细胞学检测），只有基于“同一样本“检测，其结果才能最大程度评估患者是否具有较高的CIN 3+风险，并指导是否应直接转诊阴道镜或进行即时治疗。因此，“一个样本、两种检测”成为实践这一原则的必然要求，也是对患者风险最全面、严谨的评估方式。

根据历史即时筛查结果计算CIN3+风险

图3 根据风险阈值决定管理流程

谭先杰教授：感谢您让读者全面了解了子宫颈癌筛查的国际前沿动态。前不久您和乔友林教授主持的“适合中国（农村地区）的子宫颈癌筛查与示范技术”高质量结题了，这是近10多年我国在子宫颈癌筛查方面的又一项成就，您能与读者分享一下吗？ 

郎景和院士：当然可以。这是进入新世纪以后中国在子宫颈癌防治方面开展的一项大工程。2009—2019年，中国启动适合中国农村和城市的子宫颈癌筛查方案的研究，涉及2599县（其中贫困县832个），共1.2亿人口，检出子宫颈癌和子宫颈上皮内瘤变30722例，检出率达286.3/10万。这一工程的目的是建立适宜中国国情的筛查方案，需要有较好的特异性和敏感性，这是基础、是前提；它要求技术方法简便易行，便于实施；还要求公众可接受，便于推行；另外，卫生经济学适宜，便于长期开展。研究分为三个阶段。第一阶段，2009年，我国政府启动农村妇女“覆盖率两癌”检查项目（首轮1000万/3年），缺点是相对中国的人口基数，覆盖率太低。第二阶段，2012年，“两癌”检查项目范围扩大（1000万/1年），采用的巴氏涂片和VIA/VILI，缺点是漏诊率和假阳性高。第三阶段为“适合中国农村地区的子宫颈癌筛查技术与示范研究”，为期3年（2015—2018年），涉及7个大区，21个项目筛查点，共计63 931名妇女，适合我国农村地区，达到客观、经济、快速、简便等要求的技术，在大规模人群筛查中实践。结果发现，Pap+HPV联合筛查对于子宫颈癌前病变的漏诊率最低。采用hrHPV分型检测作为初筛，CIN 2+病变检出率会有较大幅度增加，阴道镜转诊率也会增加。在城镇地区的HPV感染率较低的人群中，若细胞学技术水平较好，可考虑HPV16/18阳性直接阴道镜检查、其他高危型阳性女性细胞学分流的方案；在农村地区HPV感染率较高的人群中，hrHPV阳性女性采用细胞学或VIA/VILI分流可大大减少阴道镜的转诊率，但需加强对基层技术人员的培训。hrHPV检测基线阴性的女性，在2年内发生CIN 2+病变的风险极低，若引入国家两癌筛查计划，可适当考虑延长筛查间隔。总体结论认为，对于城镇地区，经济欠发达的地区推荐选择HPV检测每5年1次的筛查方案，经济比较富裕的地区推荐选择HPV检测每3年1次的筛查方案。对于农村地区，careHPV检测结果比较稳定，在资源相对充足的情况下，可选择careHPV每3年或5年检测1次。 

2  疫苗接种

 谭先杰教授：HPV疫苗的上市为消除子宫颈癌提供了强大助力，关于HPV疫苗的讨论已经很多，我仅代表读者请教您三个问题。首先，是关于疫苗的安全性或者副反应问题，由于网络上曾经有夸大HPV疫苗副反应的报告，您如何看待或者向公众阐释呢？

郎景和院士：全球疫苗安全咨询委员会（Global Advisory Comittee Vaccine Safety，GACVS）在2007、2008、2009、2013、2014、2015 年调查审定HPV 疫苗是可靠的、有效的、安全的。我们要反复向公众宣传，让他们相信科学，不要相信谣言。 

谭先杰教授：是的，造谣一张嘴，辟谣跑断腿。第二个问题是关于HPV疫苗的接种年龄和种类问题。这估计是医生被公众问得最多的问题，您曾说过60多岁的女性还来问您接种疫苗的事儿。

郎景和院士：关于接种年龄，WHO认为，9～45岁的适龄女性，如果有条件，都应该接种HPV疫苗。性生活开始前女性接种疫苗获益最大，最优先对象是9～14岁女孩。WHO建议纳入国家免疫规划中，推荐<15岁女孩仅需接种2针，间隔不短于6个月。次优先对象是14～25岁青年女性，其他年龄段的成年女性也可获益。男性接种可间接使女性获益。至于具体的接种年龄，不同类型的HPV疫苗接种年龄有差异。最新公布的资料显示，目前二价疫苗希瑞适和四价疫苗佳达修的接种年龄都是9~45岁，但九价疫苗佳达修-9的接种年龄还是16~26岁。其实，要告诉公众不必过于纠结具体接种那种疫苗，因为WHO认为这几种疫苗在子宫颈癌的预防方面是等效的，适时接种疫苗得到保护更为重要。超过45岁之后注射疫苗有没有效果，理论上有，但目前说明书上是不包括这个年龄段的，可以继续接受筛查。可喜的是，国产疫苗已经上市，还有多家疫苗在研发和做临床试验，届时HPV疫苗接种一定会纳入国家免疫计划，未来可期。

谭先杰教授：第三个问题是，很多公众甚至一些医生都认为，有了疫苗以后，筛查的意义就不大了。如何让他们走出这一误区呢？

郎景和院士：这是一个非常重要的问题。子宫颈癌的筛查是防治之始，曾经很重要，未来依然重要。筛查是子宫颈癌的二级预防措施，接种HPV疫苗是子宫颈癌的一级防控措施，后者不能完全替代前者。况且，子宫颈癌的一级防控措施并不完美，还不能预防所有类型的高危型HPV。 我们要告诉同行，疫苗可能减小细胞学的价值、可能减小阴道镜的价值、减小HPV检测的价值，但是我们仍然要做细胞学，仍然要做阴道镜，仍然要做HPV检测。我们要引导公众认识到子宫颈癌的预防是全方位的，包括预防、早期检测和筛查，治疗和减轻痛苦，HPV疫苗只是所有成功战略中的一个组成部分。即使可以获得疫苗，早期发现仍是关键，仍然要进行子宫颈癌筛查。要让他们明白每个人都是自己健康的责任人，帮助他们从“要我检查”转变到“我要检查”。

 3  治疗及其他

 谭先杰教授：您说过今天主要谈子宫颈癌的预防，所以关于子宫颈癌的治疗我只问一个问题。比较腹腔镜与开腹手术治疗子宫颈癌效果的研究（Laparoscopic Approach to Cervical Cancer，LACC）结果出来后，在学术界引起轩然大波。您认为中国医生应该如何看待和应对LACC研究结果呢？ 

郎景和院士：LACC研究的由来、资料、结论和意义大家很清楚。这项随机对照研究和哈佛医学院的真实世界研究共同显示，相比开腹子宫颈癌手术，腹腔镜子宫颈癌手术（包括机器人辅助手术）给患者带来更高的复发率、更差的总生存率等不良预后。这一结果掀起了全球子宫颈癌微创与开腹手术的讨论。2019年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynecologic Oncology，ESGO）的声明都指出，开腹途径是早期子宫颈癌广泛子宫切除术的标准和经典途径。从2018年LACC研究结果公布至今，中国妇科肿瘤学界经历了一个“震惊质疑-正视思考-改进求证”的过程。中国子宫颈癌临床诊疗大数据研究给我们提供了信息。2019年10月我们召开了“国际子宫颈癌腹腔镜手术治疗临床研究大会”，讨论子宫颈癌腹腔镜微创手术的改进细则，包括禁止使用带有螺纹固定头的举宫杯，对于肉眼可见病灶的病例慎用简易举宫器，建议通过悬吊双侧宫底、宫角等方法以达到“举宫效果”，也可以考虑套扎子宫体下段等方法避免肿瘤溢出；科学改进阴道离断方式，采取经阴道最后离断、环扎阴道中上段后腹腔离断等不同方式封闭阴道近端，避免子宫颈癌组织的腹腔暴露；连续整片的锐性切除盆腹腔淋巴结等等。这些意见与ESGO最新声明的总体方向是一致的，但更规范化、精细化，即“优化腹腔镜技术，开展临床试验证实”同步进行。

谭先杰教授：请问您一个历史问题，新中国成立后，在子宫颈癌防治方面有哪些值得我们记住的大事呢？

郎景和院士：20世纪50年代，林巧稚大夫就主持过一个较大规模的、涵盖200多万人的子宫颈癌筛查。我认为这是一个里程碑，这说明新中国成立以后，党和政府关心广大妇女的健康，像推行新法接生、消除子宫脱垂和治疗生殖道瘘一样重视子宫颈癌的防治。杨大望大夫1951年从美国学习回国后，最先从国外引进巴氏细胞检查方法，建立一套适合中国国情的标准送检、制片、镜检、登记和归档制度，著有《阴道细胞学》《临床细胞学图谱》等。第二个里程碑是在20世纪90年代，我们把液基细胞学和TBS分类系统及时引进了中国，避免了细胞学的混乱，增加了筛查的准确性。第三个里程碑是本世纪初，我们迅速接受了HPV检测，让我们在筛查方面没有落后于世界。遗憾的是，HPV疫苗稍微晚了一些，2006年HPV疫苗上市，2017年我们才把疫苗引进来。WHO加速消除子宫颈癌的动议是非常重要的，我们不能再放慢脚步，必须真正把它当成一件大事来抓，因为，这将是下一个里程碑。

谭先杰教授：请问您一个现实问题。新型冠状病毒（新冠）疫情的出现及防控常态化对子宫颈癌的防治有什么影响？

郎景和院士：应该说具有两面性。HPV和新冠一样，也可以在人与人之间进行传播，虽然两者的传播途径不同。HPV主要是通过性接触传播，新冠疫情的发生，从一定程度提醒了病毒在人类社会的重要性，也提醒人们更加关注健康问题，包括子宫颈癌。针对新冠疫情的防控措施，包括减少人员流动和保持社交距离等，从一定程度减少了HPV的传播，进而可能会降低未来一段时间子宫颈癌的发生率。但是，新冠疫情及防控措施，也给其他非新冠的慢性疾病包括子宫颈癌的诊治带来了不便，延缓了子宫颈癌的筛查措施的开展和治疗的实施，可能对子宫颈癌的整体防治造成影响。但是，随着疫情的逐渐控制和常态化防控，与子宫颈癌防控有关的各项行动都要逐渐回到正常轨道上，从政府、专家、医护和公众层面，都要切实推行《加速消除子宫颈癌全球战略》，为真正消除这种威胁妇女健康和生命的妇科癌瘤做贡献。谭先杰教授：感谢您接受专访，最后1个问题，也算“为难”一下您。新媒体时代，都在讲1分钟搞懂某某问题。您能否也用1分钟概括一下子宫颈癌的防治问题？郎景和院士：好的，你可以开始计时了。子宫颈癌是妇女的第一杀手，它是感染性疾病，是可以预防、可以治疗及治愈，甚至是可以消灭的。致癌病毒是HPV，是人类癌瘤发病中，唯一可以完全确认的致癌病毒。预防HPV 感染就可以预防子宫颈癌，没有HPV感染就可以不罹患子宫颈癌。子宫颈癌前病变，即子宫颈上皮内瘤变有较长的病程，通过细胞学、阴道镜检及组织学活检可以得到及时的诊断，并按规范化处理。HPV的检测在筛查、病变分流及随诊中有重要价值。HPV 疫苗的问世开创了子宫颈癌防治的新时代，但制定筛查方案与制度，早诊早治仍然是子宫颈癌预防的基本策略。

谭先杰教授：58秒！我代表《中国实用妇科与产科杂志》和广大读者，再次感谢您！

文章来源：《中国实用妇科与产科杂志》

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郎景和院士谈子宫颈癌的防治策略最先出现在Hope。

2021年，郎景和院士接受《中国实用妇科与产科杂志》的专访，提出了子宫颈癌筛查需要把握的几个问题，和HPV临床应用的三个基本观念：

第一是 筛查

以往Pap抹片及巴氏分级漏诊率高，报告不准确。TCT及TBS分类系统的使用，极大的提高了筛查的准确性。而HPV与子宫颈癌因果关系的确定，则让HPV检测在宫颈癌筛查中的价值越来越高。

第二是 “三阶梯”诊断

新的三阶梯是以HPV检测作为初筛手段以及异常筛查结果的分流措施。即，病毒学, 细胞学/阴道镜, 和组织学。在以细胞学为初筛手段的老的三阶梯中，困惑和焦点是如何对意义不明的非典型鳞状细胞(ASCUS)进行分流，是如何区别子宫颈低度病变和子宫颈高度病变。5%的ASCUS有潜在的CIN 3的风险，1/6的HPV阳性在5年内发生ASCUS。HPV检测分流是最好的方法，其中HPV 16/18分型最好，TCT正常而HPV16/18 阳性的人群中，10%会在3.5年内发展CIN 3以上；HPV16持续2年阳性的人群中，47.4%在12年内会发展成CIN 3以上。因此，通过HPV检测尤其是分型检测进行分流很重要。

第三 理解HPV检测在宫颈癌病变防治中的地位

HPV检测的意义在于：(1)筛查。(2)低级别病变和不明确意义的细胞学结果最好的分流方法。(3)各种治疗后的随诊。

在欧美国家，HPV检测作为主要初筛方法的地位也是逐渐被确立的。2003年HPV刚进入市场，美国食品药品管理局(FDA)仅批准将HC2用于细胞学轻微异常的分流处理，直至2014年，才唯一批准将cobas HPV检测作为初筛。

‘如果说 HC2(Hybrid Capture) 开始了一场 HPV 检测及提高妇女健康和防治宫颈癌的革命，那么新方法 cobas 4800 HPV DNA 检测，则是推动了宫颈癌筛查技术的新进展！”

HPV检测临床应用的三个基本观念 ▼

01-对于HPV检测来说，最重要的检测指标是临床灵敏度和阴性预测值，以决定哪些人可以回到常规人群管理，而不需要进一步治疗，同时又要减少假阴性。

02-HPV检测不是仅仅为了检出HPV感染，而是为了发现已经存在的CIN2+病变或预测发生CIN2+的风险。不是HPV检测阳性，就需要处理或治疗。

03-假阳性和假阴性 HPV检测结果，以及对结果的误判和误导，都会引起公共卫生损害风险，导致治疗不当、频繁检查和侵袭性处置。这非常重要，这就需要进行风险分层管理。

宫颈癌筛查平衡点：最大化筛查的益处，最小化筛查潜在危害

HPV感染与大部分其他微生物不同，感染HPV并不意味着患病；HPV感染是一种很常见的感染，多数可以清除。

HPV筛查的目的是发现真正有高风险人群，而非检测单纯的HPV感染者！

HPV检测意义就在于降低阳性率，更重要的意义是尽早发现高级别病变，所以需要找到临界值，可以更多的挑出CIN3+病变的妇女，而不是更多检出无临床意义的HPV感染，造成更多的困扰。就筛查而论，高危型HPV检测是精准的宫颈癌筛查手段。2013年，美国癌症学会、美国阴道镜和宫颈病理学会及美国临床病理学会(ACS/ASCCP/ASCP)的观点是，需要识别可能进展成为宫颈癌的癌前病变（最大化筛查的益处）；需要避免对一过性的HPV感染及其相对应的良性病变的探查和不必要的治疗，因为它们不一定有恶性进展（最小化筛查的潜在危害）。HPV检测的目的，不是单纯的检测HPV感染者，而是发现真正有高风险的人群！

美国ASCCP指南以及中国CSCCP指南均强调，对于用于子宫颈癌筛查的HPV检测方法的评估，应以CIN2+为研究判定终点，检测CIN2+和CIN3+的灵敏度应至少≥90%。因此，用于子宫颈癌筛查的HPV检测产品必须经过严格的临床验证，方可使用。

美国指南要求临床上使用HPV作为初筛，只能选择经食品药品管理局(FDA)批准具备该适应证的HPV方法。我国NMPA对HPV检测方法的要求规定，HPV检测试剂应只针对高危型HPV型别，鉴于HPV病毒载量与宫颈癌风险尚无明确相关性，且标本采集方法不利于量值溯源，建议HPV检测试剂的定位为定性检测，不建议进行定量或半定量检测试剂注册。

郎景和院士关于HPV检测临床应用的三个基本观念最先出现在Hope。