自2009年我国政府开始推行子宫颈癌筛查试点项目，已经进行了7年多的探索，至今尚无基于中国数据的子宫颈癌筛查及异常结果管理指南。为了提高子宫颈癌筛查防治效力，有必要提出现阶段的我国子宫颈癌防治专家共识以规范化指导临床工作。这将为积累中国子宫颈癌防治数据，制定符合中国国情的指南提供证据。围绕这一目标，结合我国经验和国外文献，经过四轮专家讨论，形成CSCCP中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识，重点包括筛查中细胞病理学的质控管理，筛查结果异常者的管理、阴道镜的规范化检查，以及组织学确诊的子宫颈上皮内瘤变(CIN)和原位腺癌(AIS)的处理建议。

根据我国子宫颈癌防治现状，CSCCP 与中华医学会病理学分会、国家卫生计生委病理质控中心专家组多次讨论，对于细胞病理学质控管理及筛查结果异常者的管理达成以下共识。”

摘自 《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识(一) 》

以下为指南原文

参考文献

1. 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)专家委员会，中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一），中国妇产科临床杂志，2017，18(2).

2. 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)专家委员会，中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（二），中国妇产科临床杂志，2017，18(3).

《WHO宫颈癌前病变筛查与管理指南》

WHO《IARC人类癌症风险评估专著—人乳头瘤病毒》

2012年ASCCP指南

NCCN宫颈癌筛查临床实践指南

2013年ASCCP宫颈癌筛查更新指南

《人乳头瘤病毒(HPV)核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》

2015年ASCCP过渡期指南：高危HPV检测用于宫颈癌初筛

2019 ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理共识

2020年美国癌症学会(ACS)宫颈癌筛查指南

全球消灭宫颈癌战略

WHO HPV核酸检测方案概览

2021年 世卫组织(WHO)宫颈癌前病变筛查和治疗指南

重磅! 郎景和院士携百位专家推出HPV DNA检测初筛宫颈癌专家共识

阴道自取样高危型人乳头瘤病毒检测用于子宫颈癌筛查的中国专家共识

中国子宫颈癌筛查指南（二）

中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）最先出现在Hope。

2013年《WHO宫颈癌前病变筛查与管理》指南对各种“即筛即治”管理模式

进行评估推荐，帮助卫生部门相关的政策制定者和其他业内人士，结合不同

国家和区域情况，正确合理的选择适宜的宫颈癌筛查管理策略。在指南提出的

决策流程图中，重点希望考虑是否有资源支持采用HPV DNA检测进行初筛。

如果是，则先前无论是用VIA或巴氏涂片筛查，均建议换成用HPV DNA检测

作初筛，用VIA，细胞学或阴道镜做分流的筛查策略。

2013年WHO“即筛即治”策略推荐摘要：

专家小组建议：

* 采用HPV检测进行宫颈癌初筛，优于VIA初筛。但在资源有限地区，如用HPV检测难以开展，可考虑采用VIA作为初筛方法。

* 采用HPV检测进行宫颈癌初筛，优于细胞学+阴道镜检查（伴或不伴组织活检）做初筛。如某些地区已有完善且准确的细胞学+阴道镜检查初筛策略，那么HPV检测或细胞学+阴道镜检查均可作为宫颈癌初筛选择。

* 采用VIA进行宫颈癌初筛，优于细胞学+阴道镜检查（伴或不伴组织活检）做初筛。若某地区VIA和细胞学+阴道镜检查均可选择时，即可参考此项推荐。

* 采用HPV检测进行宫颈癌初筛，优于HPV检测+阴道镜检查（伴或不伴组织活检）做初筛。

* 采用HPV检测或HPV检测+ VIA进行宫颈癌初筛皆可。

* 采用HPV检测+ VIA进行宫颈癌初筛，优于VIA初筛。

* 采用HPV检测+ VIA进行宫颈癌初筛，优于细胞学+阴道镜检查（伴或不伴组织活检）做初筛。

* 采用HPV检测+ VIA进行宫颈癌初筛，优于HPV检测+阴道镜检查（伴或不伴组织活检）做初筛。

下载：2013年WHO宫颈癌前病变筛查和管理指南.pdf

中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）

《WHO宫颈癌前病变筛查与管理指南》最先出现在Hope。

WHO下属国际癌症研究机构(IARC)对来自世界各地的271项研究，共3万多例不同级别宫颈病变患者的HPV检测结果进行了荟萃分析，包括不同HPV型别在宫颈低级别病变、高级别病变以及宫颈癌中的分布频率。研究表明，在正常或细胞学异常的女性宫颈细胞内，存在着约40多种不同型别的HPV病毒。随着宫颈病变程度的增加，HPV的感染频率也相应增加，但不同型别HPV的频率有较大变化，特定型别的HPV出现“富集”，而有些类型则逐渐减少甚至消失。

不同等级宫颈病变中，HPV分布频率比较

下图(右)所示来自WHO-IARC的研究结果(左)，从图中可以看出，随着宫颈病变程度的增加，高危型HPV频率显著增加，中等风险型HPV的频率下降，有些甚至消失：

• HPV16和HPV18占24%的LSIL，却占宫颈癌70%；
• HPV26/53/66/73/82占18%的LSIL，只占1.2%的 宫颈鳞癌和0.2%的宫颈腺癌；
• 在宫颈腺癌中，只检测出了HPV66，其他中危型均未检测到。

WHO-IARC在2007年发布的《IARC人类癌症风险评估专著—人乳头瘤病毒》中，根据人乳头瘤病毒(HPV,Human Papilloma viruses）不同型别在全球各大洲LSIL(低级别鳞状上皮内瘤变)、HSIL(高级别鳞状上皮内瘤变)、ADC(宫颈腺癌)及SCC(宫颈癌)的分布情况，对其进行了分类。其中，HPV16及HPV18在全球宫颈癌中最为常见，有超过70%的宫颈癌患者感染。其余高危型按分布频率依次为HPV31，33，35，39，45，51，52，56，58,，59，68，可能的高危型有5种，26，53，66，73，82。在IARC 2018年新发布致癌因素分类中，将HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68列为具有足够证据的致癌因素。

下载：WHO-人类致癌物质的界定-原文.pdf

WHO《IARC人类癌症风险评估专著—人乳头瘤病毒》最先出现在Hope。

12年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）联合发布的―宫颈癌筛查及早期诊断指南内容简介

该指南于2012年刊登在美国癌症学会杂志(ACS)和美国阴道镜及宫颈病理学会杂志（ ASCCP），指南建议：

1， 子宫颈癌筛查只需对高危型HPV进行检测，除高危型以外的HPV型与子宫颈癌没有密切相关性，对低危型HPV的检测对宫颈癌筛查和评价的女性的细胞学异常不具有临床价值。

指南原文：“ HPV refers only to high-risk HPV. Other HPV types are unrelated to cervical

cancer and should not be used in cervical cancer screening. Testing for low-risk HPV types has no clinical role in cervical cancer screening or evaluation of women with abnormal cytology. ”

2， 宫颈癌筛查应从21岁开始，无论性生活开始的年龄或是否有其他行为相关的危险因素，对21岁以前的人群不应进行筛查。新指南还延长了细胞学检查的时间间隔：21~29岁的妇女细胞学检查间隔时间由过去的2年延长至3年，在30~65岁无高危因素的妇女中若HPV联合细胞学两项检查均为阴性可将筛查间隔时间延长至5年，并将终止筛查的年龄提前至65岁，因良性病变（无宫颈 CIN2+或宫颈癌病史）而行子宫切除术的妇女不需要再进行筛查。但已接种疫苗妇女仍需继续同未接种疫苗的妇女一样按照指南进行宫颈癌筛查。指南中将HPV联合细胞学检查作为30岁以上妇女的最佳筛查策略。

3， 指南建议将HPV16、18分型检测作为分流HPV检测阳性而细胞学阴性患者的标准。不应对HPV16、18以外的HPV型别进行分型检测。

指南原文：“ Women cotesting HPV positive, cytology negative should not be referred directly to colposcopy. Further-more, they should not be tested for individual HPV genotypes other than HPV16/18. The use of HPV genotype-specific testing for HPV16 or HPV16/18 is recommended only for the management of HPV positive, cytology-negative women.”

下载：2012年ASCCP宫颈癌筛查指南.pdf

2012年ASCCP指南最先出现在Hope。

NCCN宫颈癌筛查指南（2010年）：

特别提到，接种HPV疫苗并没有改变现有的宫颈癌筛查的指南建议。已接种了HPV疫苗的女性，仍应继续按照宫颈癌筛查指南定期进行宫颈癌的筛查

发达国家宫颈癌发病率和死亡率的实质性下降归功于有效的宫颈癌筛查。人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染被认为是宫颈癌发病最重要的原因。

2014年NCCN指南

2012年，为早期发现宫颈癌及其前期病变，ACS，ASCCP和ASCP修订并通过了筛查指南。

ASCCP更新了他们对于处理异常宫颈筛查结果的指南。NCCN赞同这两个新的指南。

2013年7月，为了避免重复工作，NCCN专家组在审查并核实这些来自ACS，ASCCP和ASCP达成共识的指南后，决定终止宫颈癌筛查的NCCN指南。

下载：

2010年NCCN宫颈癌临床实践指南-中文版.pdf

专家解读2010年NCCN宫颈癌临床实践指南.pdf

2012年NCCN宫颈癌临床实践指南-原文.pdf

2014年NCCN宫颈癌临床实践指南-原文.pdf

NCCN宫颈癌筛查临床实践指南最先出现在Hope。

2013年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）联合发布―宫颈癌筛查及早期诊断指南，更新了宫颈癌筛查流程，特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测（见下图)

美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）在2001年和2007年两次发布了关于异常宫颈细胞学筛查和宫颈癌前病变的管理共识。2013年3月21日再次发布了更新的宫颈筛查指南，对联合检测中结果不一致的情况（巴氏涂片或人乳头瘤病毒(HPV)检测结果均为阳性，但并非两者都阳性）进行了规范。

美国阴道镜及宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)，美国癌症协会（American’Cancer Society,ACS)，美国临床病理协会（American Society for Clinical Pathology，ASCP)在累积了9年，共计140妇女参与的北加利福尼亚Kaiser医疗保健项目(Kaiser Permanente Northern California Medical Care Plan，KPNC)宫颈癌前病变临床管理数据的基础上[4-6]，由47位专家，代表23个国际卫生专业组织、联邦机构和国际组织，于2012年9月在美国马里兰州Bethesda会议上更新了宫颈癌筛查联合指南并达成一致意见，由ASCCP牵头在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)进行了关于宫颈癌的共识性指南修订，并于2013年3月在线公布最新宫颈癌筛查管理指南。

指南修订的主要焦点在于对2006年指南中不妥的部分进行了重新审查，以及对于未明确意义或不满意的细胞学结果的处理。新指南中延长了筛查间隔，并强调联合筛查（细胞学和HPV检测），对于各种检测结果的处理进行了详细的阐述。

指南建议：

21岁以下女性不再接受宫颈癌筛查及高危HPV分型共检，宫颈细胞学检验方法被推荐用于30岁以上女性的筛查。

联合检测结果不一致的情况，包括细胞学和HPV检测其中一项检测结果为阳性时，采用阴道镜检查或HPV DNA分型进行进一步检查。

强调对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测，以便及时发现细胞学正常结果中存在的宫颈上皮内瘤变（CIN）这一癌前病变高危人群，以及对意义不明确的不典型鳞状细胞人群加强随访观察。

下载：

2013年ASCCP宫颈癌筛查更新指南.pdf

2013年ASCCP宫颈癌筛查更新指南最先出现在Hope。

人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是针对人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、范围

人乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus, HPV）属于乳头瘤病毒科，是一种小分子的、无被膜包被的1、环状双链DNA病毒，基因组长约8000碱基对（bp），分为3个功能区，即早期转录区（E区）、晚期转录区（L区）和非转录区（长控制区，LCR）。HPV通过直接或间接接触污染物品或性传播感染人类。该病毒不但具有宿主特异性，而且具有组织特异性，只能感染人的皮肤和粘膜上皮细胞，引起人类皮肤的多种乳头状瘤或疣及生殖道上皮增生性损伤。

对于感染生殖道和肛门的HPV，根据各基因型别致病力大小或致癌危险性大小可分为低危型和高危型两大类。在有性生活史的女性中生殖道HPV感染具有普遍性，据统计70%～80%的女性在其一生中会有至少一次的HPV感染，但大多数感染为自限性，超过90％的感染的女性会出现一种有效的免疫应答，在没有任何长期的健康干预时在6到24个月之间可以清除感染。而持续性的高危型HPV感染则是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的主要原因。全球范围的研究结果显示，在99.7%的宫颈癌患者体内检测到高危型HPV DNA的存在，其中HPV16型、18型、45型和31型感染占80%。低危型HPV一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关，极少引起浸润癌。关于高危型与低危型的划分，国际上许多机构都给出了参考建议，依据WHO国际癌症研究机构（IARC）及其他国际组织的研究成果，本指导原则建议将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13种基因型列为高危型别，26、53、66、73、82等5种基因型列为中等风险型别，本指导原则中所述的检测试剂及其要求均只针对用于宫颈癌相关预期用途的（上述18种）HPV基因型核酸检测，如申报的宫颈癌相关HPV核酸检测产品涉及上述18种型别以外的其他HPV基因型，则申请人需提出明确的理由和依据，且应得到国际有关权威机构的文献支持。下文中述及“高危型”均泛指此18种HPV基因型。

多年来，国际上通用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的诊断主要遵循“三阶梯式”诊断程序，即宫颈细胞学、阴道镜及组织病理学检查。宫颈细胞学检查是普遍应用的宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的筛查方法，可发现早期病变。但宫颈细胞学检查存在其固有的局限性。高危型HPV检测用于宫颈细胞学检查异常患者的分流及宫颈癌筛查，可有效地增加宫颈病变检出率，提高细胞学检查敏感性，并降低筛查频率。

本文所述人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂是指利用包括PCR-荧光探针法或其他分子生物学方法在内的核酸检测技术，以特定高危型HPV核酸（包括DNA和RNA）序列为检测目的，对人宫颈样本(如人宫颈脱落上皮细胞或分泌物等)进行体外定性检测的试剂，以确定受试样本中是否存在高于阳性判断值水平的高危型HPV病毒，或同时鉴定感染HPV的基因型别。此类试剂在临床上用于：1）筛查宫颈细胞学检查为ASC-US（意义未确定的非典型鳞状上皮细胞）结果的患者，以确定是否需要进行阴道镜检查（以下简称ASC-US人群分流用途）；2）对于30岁及以上的女性，通过检测是否有高危型HPV感染，与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理(以下简称宫颈癌联合筛查用途)；3）对于某年龄段（根据临床试验结果而定）女性，通过检测是否有高危型HPV感染，进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理（以下简称宫颈癌初筛用途）。除此以外，若申请人提出其他的预期用途，则应详细描述相关的临床背景信息和该检测与临床用途的相关性，并在临床试验中充分验证相关的临床意义。本指导原则仅针对上述三种预期用途提出相关要求。

这里所述的HPV核酸检测试剂是指可同时检测多种基因型HPV但不能对阳性结果进行基因分型的试剂，HPV基因分型试剂是指检测多种基因型HPV的同时可以对HPV阳性结果进行基因分型的试剂。

关于本指导原则所述产品的预期用途还有以下几点需要强调。第一，在年龄＜30岁的女性中，虽然HPV感染率很高，但其自主清除率也很高，因此对于细胞学检查正常的受试者不建议再采用HPV检测做联合筛查，在经过临床试验证实的基础上亦可直接采用HPV检测作为初筛方法；此类HPV核酸检测试剂对不同年龄段人群的适用情况应符合相关宫颈癌筛查指南的要求。第二，HPV核酸检测试剂用于ASC-US人群分流或宫颈癌筛查时，其可覆盖的HPV基因型别应至少包含16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型（共13种），亦可同时包含26、53、66、73、82型中的一个或数个型别；根据现有的研究成果，若可检测的HPV基因型别不能涵盖上述13种高危型，则可能造成阴性预期值无法达到临床要求，因此不建议单独用于上述预期用途。对于基因分型试剂，目前的研究数据已证实16、18型的基因分型检测用于辅助（宫颈癌筛查中）HPV核酸检测阳性结果的分析，是有临床意义的，可以进行注册申请，申请人应合理陈述预期用途，其性能评估和临床试验中适用于本指导原则的部分应参照执行；但应注意：并非所有HPV基因型的分型检测均有确定的临床意义，申请人在研发HPV基因分型检测试剂时应以临床研究结果为基础，而不应盲目扩大分型范围。第三，低危型HPV一般与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变相关，但其检测的临床价值尚不明确，若申请人提出相关产品注册，则应详细解释其临床意义和适应症，并提供充分的证据。第四，鉴于此类试剂的样本采集方法不利于量值溯源，无法保证定量检测结果的准确性，因此建议检测试剂定位为定性检测，本指导原则不适用于进行定量或半定量HPV核酸检测试剂的注册；最后，本指导原则只针对与宫颈上皮内瘤变及宫颈癌相关的高危型HPV检测，不适用于除宫颈样本外其他样本类型的检测。

本指导原则适用的检测方法主要指基于核酸检测的分子生物学技术。现有HPV核酸检测技术主要包括杂交捕获法、酶切信号放大法、PCR-荧光探针法、转录介导的核酸扩增技术以及PCR-杂交法等。这些方法在性能评价上可能会略有差异，但在技术指标方面均适用于本指导原则，以下有关注册申报资料的要求主要针对PCR-荧光探针法提出，其他方法学试剂应针对产品自身特点进行相应补充或修正。

由于宫颈癌筛查涉及面广，故由假阴性和假阳性HPV检测结果引起的潜在公共卫生损害风险较为显著。假阴性结果可能导致宫颈癌诊断和治疗不及时，假阳性结果可能导致不必要的频繁筛查和侵袭性处置。因此，确立良好的性能指标并充分理解HPV检测的临床意义，对于此类产品的安全有效性评价至关重要。产品性能如不符合临床需求，可能导致对患者所作的决策错误。总体来说，此类试剂分析及临床性能的评价应有严格的控制，同时亦应重点关注临床的合理应用和检测结果的科学解释。

本指导原则仅包括对人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂注册申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。其他未尽事宜（包括产品风险分析资料等），应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》（总局令第5号）（以下简称《办法》）等相关法规和文件的要求。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

此类产品的综述资料中，与预期用途相关的临床适应征背景情况的描述应着重于高危型HPV核酸检测和宫颈癌之间的相关性，及HPV检测临床应用的限定要求，陈述应科学、客观且有依据。与国内外同类产品的比较内容应着重从方法学及HPV基因型检出能力等方面进行比较。综述资料的撰写应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》（总局公告2014年第44号）（以下简称44号公告）的相关要求。

（二）主要原材料研究资料

此类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）及企业参考品、试剂盒对照品（质控品）等。应提供主要原材料的选择与来源、制备及质量标准等的研究资料、对照品（质控品）的定值试验资料等。

1.引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、模板核酸序列及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物、探针以供筛选，针对所有预期适用的HPV基因型别进行检出能力和特异性（如交叉反应）的评价，选择最佳组合，并提交筛选的研究数据。引物、探针的质量标准应至少包括纯度检查、浓度检查及功能性实验等。

2.酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶，其质量标准应包括DNA聚合酶活性、核酸内切酶活性、热启动能力、热稳定性等；还可能涉及尿嘧啶DNA糖基化酶（UDG/UNG）和逆转录酶，亦应分别对其酶活性等进行评价和验证。

3.dNTP：质量标准应至少包括纯度检查及功能性实验等。

4.若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定，并提交生产工艺验证报告；如主要原材料购自其他供应商，则需针对供应商的选择提供评价数据，并提供供应商出具的质量标准、出厂检定报告，以及申请人对该原材料进行的质量检验资料。

5.企业参考品：应详细说明有关企业参考品的原料选择、制备、定值过程等试验资料。

企业参考品的核酸性质（DNA或RNA）应与产品预期检测的靶物质一致。鉴于HPV病毒尚不能体外培养，企业参考品可采用感染HPV的细胞系，也可采用人工克隆或合成的HPV基因组DNA（或转录RNA）等。具体要求如下：

5.1 阳性参考品和阴性参考品

无论试剂盒能否进行HPV基因分型，阳性参考品均应针对所有适用的HPV基因型分别设置。阴性参考品应考虑检测特异性的评价，适当纳入其他HPV基因型样品和其他病原体样品。

5.2 检测限参考品

可选择检测限浓度或略高于检测限浓度，并针对不同基因型分别设置。

5.3 精密度参考品

可不包含所有涉及的HPV基因型，但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型（至少包含16或18型），并至少设置一个弱阳性水平。

6.试剂盒对照品（质控品）

试剂盒的质控体系通过设置各种试剂盒对照品（质控品）来实现。阳性对照品（质控品）的核酸性质应与待测样本的靶核酸性质一致，如同为DNA或RNA，其中可不包含所有涉及的HPV基因型，但应选择临床较常见的或风险程度较高的基因型，并至少包含16或18型。阴性对照品（质控品）应参与样本处理和检测的全过程，如核酸的平行提取等步骤。企业应对阳性对照品（质控品）的检测结果（如Ct值）做出明确的范围要求。

内对照（内标）可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，申请人应对内对照（内标）的引物、探针设计和模板浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。对内对照的检测结果（如Ct值）亦应做出明确的范围要求。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料

1.介绍产品主要生产工艺，可以图表方式表示，并说明主要生产工艺的确定依据。

2.反应原理介绍。

3.详述样本收集液、样本处理方式的选择和设置，提供相关的研究资料。

4.确定最佳反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。

5.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。

6.如申报产品包含核酸分离/纯化试剂，应提交对核酸分离/纯化过程进行工艺优化的研究资料。

（四）分析性能评估资料

申请人应提交生产者在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能评价的研究资料，对于每项分析性能的评价都应包括具体研究目的、试验方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号、临床样本来源等。

针对不同的样本采集方式，可能有不同的样本收集液，申请人应对不同的样本收集液情况分别完成性能评估，包括最低检测限和精密度评价等，证明不同的样本采集方式不会影响试剂的分析性能。

分析性能评价的试验方法可以参考相关的美国临床实验室标准化协会批准指南（CLSI-EP）文件或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行。对于此类产品，性能评估中所用样品（除非特别说明）可参考上述企业参考品的制备要求。各项性能评价应符合以下要求。

1.核酸分离/纯化性能（如适用）

在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸分离/纯化步骤。该步骤的目的除最大量分离出目的核酸外，还应有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。无论检测试剂是否含有核酸分离/纯化的组分，企业都应结合检测试剂的特性，对配合使用的核酸分离/纯化试剂的提取效率、提取核酸纯度等做充分的验证，提供详细的验证资料。

2.阳性/阴性参考品符合率

阳性参考品的检测旨在验证各种HPV基因型均可以在适当的浓度被检测到。阴性参考品则应检测为阴性。

3.最低检测限

针对每种不同的HPV基因型分别配制系列稀释的样品进行最低检测限的评价，系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间（0～100%），可通过概率计算或其他适当方法进行测算选取适当检出率水平的浓度作为最低检测限确定的标准，如95%（n≥20）或100%的阳性检出率水平。

4.分析特异性

4.1交叉反应

申请人应针对可在人类泌尿、生殖道寄生微生物或经性传播的病原体等进行交叉反应验证，用于交叉反应验证的样品，除HPV外，其他病原体应尽量采用灭活病原体培养物或临床样本。建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证，通常，细菌感染的水平为106CFU/mL或更高，病毒为105 PFU/mL或更高。申请人应详细说明交叉反应样本来源、病原体鉴定和滴度确定的方法和结果。病原体种类主要考虑以下几方面：预期用途不包含的其他基因型HPV、人类泌尿、生殖道寄生微生物或可经性传播的其他病原体、其他常见病原体。（详见表1）

此外，申请人应针对被检测靶序列与人基因组及可能存在于人类泌尿、生殖道的微生物基因组进行基因序列比对，并提交比对结果，如有同源性序列则应进行交叉反应验证。

表1　用于交叉反应研究的病原体

4.2 干扰试验

应根据所采集样本类型，针对可能存在的干扰情况进行验证。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(“最差条件”)条件下进行评价，并针对有代表性的HPV基因型（如16、18型），至少在HPV临界阳性水平进行干扰试验验证。干扰物质的选取应至少包括：血红蛋白、白细胞、宫颈粘液、阴道避孕药物、女性卫生用品、阴道用抗真菌药物、阴道润滑剂等。

5. 精密度

企业应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。鉴于HPV病毒尚不能体外培养，因此可以采用感染HPV的细胞系，也可采用人工克隆或合成的HPV基因组DNA（或转录RNA）等代替；但模拟样本并不能体现临床样本可能带来的所有变异因素，因此精密度评价中应同时包含若干临床样本，且精密度评价试验应包含核酸分离/纯化步骤。针对本类产品的精密度评价主要包括以下要求。

（1）对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，除检测试剂（包括核酸分离/纯化组分）本身的影响外，还应对分析仪、操作者、地点、检测轮次等要素进行相关的验证。

（2）设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整检测，从而对批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。

（3）用于精密度评价的人工模拟样品和临床样本均应至少包含3个水平：阴性样品、临界阳性样品、（中或强）阳性样品，并根据产品特性设定适当的精密度要求，其中，人工模拟样品应针对所有适用的HPV基因型别分别设置，临床样本精密度评价中的每一次检测均应从核酸提取开始。

（五）阳性判断值确定资料

对于此类试剂，阳性判断值即为能够获得理想的临床灵敏度和临床特异性的临界值（Cutoff），对于荧光探针PCR方法即为Ct值的确定资料，对于PCR-点杂交法即为最低检测限（LoD）。建议采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式进行相关研究。申请人可选取适当的临床样本进行初步试验以确定阳性判断值，并在后续临床试验中确认其适用性，亦可将此研究纳入下文所述的有关ASC-US人群分流的临床试验中；无论采用何种方式均应明确样本入组标准，并说明试验方案及其合理性。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究，以及试剂开瓶稳定性、复溶稳定性、运输稳定性及冻融次数限制等研究。后者则是指适用样本的保存条件、保存时间等方面的研究，如样本采集方法不同，则需分别完成稳定性研究。对于此类试剂，如核酸提取液不一定立即进行检测，则还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。

在稳定性研究中，应选择适当的温度范围，在多个时间点进行评价，申请人应提交有关稳定性研究方案的确定依据、具体的试验方法及详细的研究数据、结论。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

（七）临床试验

临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求。

1.试验方法

此类产品的临床试验应包括两部分内容，第一部分为HPV核酸检测准确性验证；第二部分则为试剂盒针对具体预期用途的临床有效性验证。两部分临床试验的具体方法应满足如下要求：

1.1 HPV核酸检测准确性验证

申请人应选择已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品和/或核酸序列测定方法作为对比方法，采用拟申报产品与之进行比较研究试验，以评价拟申报产品检测目标HPV基因型的能力。需要注意的是，当拟申报产品的阳性判断值高于最低检测限水平时，检测结果判定为“阴性”的情况包括两种，其一为待测样本中存在高于最低检测限水平的HPV靶核酸，但靶核酸水平低于阳性判断值；其二为待测样本中无HPV靶核酸，或靶核酸水平低于最低检测限水平。在检测结果的统计分析中应分别列明各种情况，可参考表2。

病例选择及样本类型：受试者应包含各种临床表现的人群，如：宫颈细胞学检查正常者、宫颈上皮细胞异常者以及诊断为宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈浸润癌等的患者，受试者年龄应在<30、30～39、40岁以上年龄段均有分布。样本类型为人宫颈样本，总例数不少于500例。对于基因分型试剂的临床试验，每种HPV基因型均应具有一定的阳性例数。

鉴于此类产品的样本采集方法不易标准化，而样本采集过程对检测结果的准确性至关重要，因此，如产品可采用不止一种样本采集方法（包括使用的采集设备和样本收集液），则应针对不同的采集方式进行同源样本的比较研究试验，证明不同的样本采集方式不会影响检测结果。相关比较研究试验应于2家以上（含两家）临床试验机构进行，样本例数不少于100例。

对比试剂：应选取已上市同类产品和/或核酸序列测定方法。鉴于不同的产品其预期用途涵盖的基因型别不尽相同，因此应充分考虑对比方法的适用范围和检测性能等，确保其与拟申报产品具有可比性。必要时，可同时选取超过一种对比方法，但应以一种方法为主。

统计学分析：应选择合适的统计学方法对比较研究试验的检测数据进行合理分析。对于此类试剂的比较研究试验，常选择交叉四格表的形式总结两种方法定性检测结果，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率，并计算95%置信区间，对定性检测结果进行配对四格表χ2检验或kappa检验，以考察两种方法检测结果的一致性。

对于基因分型试剂，临床试验中应分别验证该产品对可鉴别HPV基因型的临床检测准确性，针对不同基因型HPV分别完成如上所述的统计学分析。

结果差异样本的分析和验证：对于两种方法的检测结果不一致的样本，申请人应针对具体情况进行合理分析，必要时选择其他合理的方法进行验证，亦可结合患者的临床病情进行分析。

有关核酸序列测定方法的资料要求：临床试验中如涉及核酸序列测定方法，则建议对扩增子进行双向测序。应在临床研究报告中对选用的测序方法做详细介绍，并提供以下关于测序试验的详细信息及资料。

1)测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。

2)测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性试验等资料。

3)对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与拟申报产品的相关性能进行适当比对分析。

4)测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

5)提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

1.2针对预期用途的临床有效性验证

1.2.1针对ASC-US人群分流用途，申请人应在适合进行宫颈细胞学检查的女性中，入组宫颈细胞学检查为ASC-US的受试者，应避免选取已确定需进行阴道镜检查的人群，以免造成入组人群的倾向性。入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布（<30、30～39和40以上），各年龄组受试者例数至少应具有统计学意义。针对入组的ASC-US人群首先采用拟申报产品进行HPV核酸检测，然后，无论HPV检测结果如何，均应进行阴道镜检查，根据阴道镜检查结果，必要时取样进行组织病理学检查。建议采用同一份宫颈上皮细胞样本进行细胞学检查和HPV检测，以避免样本取材不同带来的偏差；而宫颈细胞样本采集与阴道镜检查之间的时间间隔不应过长，建议不超过12周。以阴道镜检查和组织病理学检查结果为金标准，评价拟申报产品的临床灵敏度、临床特异性、阳性预期值、阴性预期值、阳性似然比、阴性似然比，并采用适当的方法计算95%置信区间；对于基因分型试剂，还需针对可鉴别的基因型单独完成上述数据统计分析，应能够支持基因分型的临床意义；数据统计和分析方法参见表3和表4。

临床试验结果：应通过分析阳性似然比和阴性似然比的结果判断拟申报产品用于ASC-US人群分流的临床性能是否能够满足临床要求。

样本例数：应根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算，临床试验终点病理学检查结果≥CIN2的例数应不少于60例。

表3  在ASC-US人群中HPV核酸检测结果与疾病状态相关性

针对≥CIN2水平的临床性能评价：

临床灵敏度=(A4+A5)/(A4+B4+A5+B5)

临床特异性=(B1+B2+B3)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3)

阳性预期值（PPV）=(A4+A5)/(A1+A2+A3+A4+A5)

阴性预期值（NPV）=(B1+B2+B3)/(B1+B2+B3+B4+B5)

阳性似然比=临床灵敏度/（1-临床特异性）

阴性似然比=（1-临床灵敏度）/临床特异性

针对≥CIN3水平的临床性能评价：

临床灵敏度= A5/(A5+B5);

临床特异性=(B1+B2+B3+B4)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3+A4+B4)

阳性预期值（PPV）=A5/(A1+A2+A3+A4+A5)

阴性预期值（NPV）=(B1+B2+B3+B4)/(B1+B2+B3+B4+B5)

阳性似然比=临床灵敏度/（1-临床特异性）

阴性似然比=（1-临床灵敏度）/ 临床特异性

             表4 在ASC-US人群中HPV基因分型检测结果与疾病状态相关性

1.2.2 针对宫颈癌联合筛查用途，入组的受试人群应为无宫颈上皮内病变（NILM）的30岁以上女性。

基础检测：入组人群应分别接受拟申报产品的HPV检测，记为基础检测数据，其中，若拟申报产品可进行16、18型HPV分型检测，则16、18型阳性的受试者应立即进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为≥CIN2的受试者判为“阳性”，不再进行下述随访，其他受试者进入随访程序。

受试者随访：随访时间建议至少持续三年。基础检测结果HPV阳性的受试者每年接受随访，HPV阴性的受试者每三年接受一次随访，以及在随访终点接受随访。随访中应对受试者进行宫颈细胞学检查，其中检查结果为正常者继续随访，结果为≥ASC-US的受试者则应进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为≥CIN2的受试者判为“阳性”，并终止随访，其他均应持续至随访终点，最终未发展为≥CIN2的受试者判为“阴性”。

统计学分析：针对HPV基础检测结果为阴性和阳性的受试者分别评价其发展为≥CIN2的绝对风险值和发展为≥CIN3的绝对风险值，计算HPV阳性组相对于阴性组发展为≥CIN2和≥CIN3的相对风险值及95%置信区间，应与“1”具有显著性差异。对于HPV基因分型检测试剂，还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如HPV16+、HPV18+、HPV16和/或18+等相对于HPV阴性和相对于其他HPV基因型别阳性的相对风险，以及其他HPV基因型别阳性及HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险。计算相对风险值的95%置信区间，应与“1”具有显著性差异。此外，HPV阴性人群的绝对风险值应足够低，以证明该方法对阴性人群的保护作用。最后，应给出受试人群总体的≥CIN2绝对风险值和≥CIN3绝对风险值。风险值的计算可参考如下方法（表5和表6）：

表5 HPV检测结果和疾病（≥CIN2）状态相关性

表6  ≥CIN2的风险值计算

95%置信区间的计算方法推荐：Altman等人提出的Score Method或Clopper等人提出的Clopper-Pearson Method。

样本要求：此项临床试验的入组人群应尽量在不同的年龄范围均有分布（30～39和40以上）。应根据检测试剂灵敏度要求、疾病发病率等对入组样本例数进行科学的分析和计算，并根据临床实际情况对病例脱落比例设定合理要求，随访终点病理学检查结果≥CIN2的例数应不少于60例。

1.2.3针对宫颈癌初筛用途，申请人应按照此项预期用途所述，随机选取需接受常规宫颈癌筛查且宫颈细胞学检查结果未知的女性作为受试者。

基础检查：所有受试者分别进行HPV检测和细胞学检查，作为基础检查数据；其中，（HPV基因分型试剂）检测结果为16/18型（或其他可鉴别基因型）阳性的受试者、HPV阳性同时细胞学检查结果≥ASC-US的受试者应立即进行阴道镜检查，必要时结合组织病理学检查，结果为≥CIN2的受试者判为“阳性”，不再进行下述随访，其他受试者进入随访程序。

受试者随访：随访时间至少持续三年。基础检查结果HPV阳性或细胞学检查≥ASC-US的受试者每年接受随访，HPV阴性且细胞学检查为正常的受试者每三年接受一次随访，以及在随访终点接受随访。随访方法与上述第1.2.2条所述一致，至至少三年或组织病理学检查结果为≥CIN2。

统计学分析：可参照上述第1.2.2条所述方法，HPV+组相对于HPV-组应呈现具有显著性差异的高风险值,NILM组相对于HPV-组应呈现具有显著差性异的高风险值。对于HPV基因分型检测试剂，还应分别评估可鉴别基因型阳性结果如HPV16+、HPV18+、HPV16和/或18+等相对于HPV阴性和相对于其他HPV基因型别阳性的风险，以及其他HPV基因型别阳性及HPV阳性相对于HPV阴性的风险。此外，HPV阴性人群的绝对风险值应足够低；同时计算受试人群总体的≥CIN2绝对风险值和≥CIN3绝对风险值。

此项临床试验的入组人群同样应在适用的年龄范围内的不同年龄段均有分布（<30、30～39和40以上），且各年龄段人群均具有一定数量，特别是当该预期用途适用于30岁以下人群时，该年龄段应有一定的阳性样本量，并针对该年龄段单独进行数据统计分析，以验证该试剂的初筛性能。样本例数、脱落比例的要求可参考上述第1.2.2条。

综上，申请人应分别从HPV核酸检测准确性和临床意义两方面评价产品的临床性能。若临床试验未得到有显著统计学意义的结果，申请人应考虑阳性判断值设置是否科学，受试者入组标准是否存在偏差，受试者例数是否足够，病例脱落比例是否可以接受，或者随访年限是否需要延长等因素。同时，值得注意的是，临床试验的结果需综合评价，除了有关灵敏度、特异性、预期值、似然比、风险值的评价以外，HPV阳性率及CIN发病率等的统计同样重要，应符合客观规律。

2.临床试验机构的选择

应选择不少于3家（含3家）临床试验机构，按照相关法规、指导原则的要求开展临床试验。临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可，其选择应尽量考虑拟申报产品的特点和预期用途，综合流行病学背景，使临床试验机构和受试者的选择具有一定的地域代表性。且临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节，熟悉评价方案。

3.伦理学要求

临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。

4.临床试验方案

开展临床试验前，申请人应与各临床试验机构协商制定统一的、科学合理的临床试验方案，并按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并进行验证，以确保临床试验操作在各个临床试验机构之间的一致性。在整个临床试验过程中均应遵循预定的方案，不可随意改动。临床试验应在临床试验机构的实验室内进行，并由本实验室的技术人员操作，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性，并在临床试验方案中详细说明样本编盲和揭盲的操作流程。

关于比较研究试验，各临床试验机构选用的对比方法和结果不符样本的确认方法应一致，以便进行合理的统计学分析；临床试验中涉及宫颈细胞学检查、阴道镜检查及组织病理学检查，应采用统一判读标准等手段，保持各临床研究机构间判读的一致性；受试者随访中样本脱落的判定标准以及试验数据分析和统计方法等亦应在各临床研究机构间保持一致。以上内容均应在临床试验方案中有明确、清晰的表述。

5.质量控制

临床试验开始前，应进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

6.临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

6.1临床试验总体设计及方案描述

6.1.1 临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。

6.1.2 病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准、样本编盲和揭盲的操作流程等。

6.1.3 样本类型，样本的收集、处理及保存等。

6.1.4 统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

6.2 具体的临床试验情况

6.2.1 临床试验所用体外诊断试剂及仪器的名称、批号、机型等信息。

6.2.2 对各研究单位的病例数、年龄分布情况、不同基因型分布情况进行综合，建议以列表或图示方式列出各年龄组和各种基因型别的样本例数。

6.2.3 质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况。

6.2.4 具体试验过程，样本检测、样本长期保存、受试者宫颈细胞学检查、阴道镜检查和组织病理学检查、数据收集、结果不一致样本的校验等；受试者随访的操作方法及病例脱落情况，及是否符合临床试验方案。

6.3统计学分析

数据处理、差异数据的重新检测或其他合理方法验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、随访中病例脱落比例、研究过程中是否涉及对方案的修改。数据统计分析结果。

6.4 讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。

（八）产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、前期临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求。

HPV核酸检测及基因分型试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、试剂盒内阴/阳性对照品（质控品）的符合性、阴/阳性参考品符合率、精密度、最低检测限等。阳性参考品主要考察对试剂盒适用范围内不同基因型HPV的检测能力，阴性参考品则重点对申报试剂的分析特异性进行验证。

如果申报试剂已有适用的国家标准品、参考品发布，则申请人应在产品技术要求中提出检测要求。

按照《办法》的规定，此类产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，附录的编制应符合相关编写规范的要求。

（九）注册检验

根据《办法》的要求，首次申请注册的第三类产品应在具有相应医疗器械检验资质和承检范围的医疗器械检验机构进行连续3个生产批次样品的注册检验。对于已经有国家标准品、参考品的检测项目，在注册检验时应采用相应的国家标准品、参考品进行注册检验,对于目前尚无国家标准品的、参考品的项目，生产企业应建立自己的参考品体系并提供相应的企业参考品。

（十）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、检验方法、检验结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。

结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对HPV核酸检测及基因分型试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【预期用途】

HPV核酸检测及基因分型试剂的临床意义主要在于对妇女罹患宫颈疾病的风险程度提供信息，以便于临床医生结合病人的其他检查结果进行更加准确的疾病判断和科学的患者管理。

申请人应根据相关临床研究结果确定产品的预期用途。一般的，此类产品预期用途描述包含以下几方面：

（1）该产品用于体外定性检测女性宫颈样本（如宫颈脱落上皮细胞或分泌物等）中高危型人乳头瘤病毒（HPV）（列出具体能够检测的基因型）核酸（明确检测靶物质，如DNA、RNA）。明确该产品是否能够鉴别HPV基因型。

（2）该类产品主要用于：

①筛查宫颈细胞学检查为ASC-US（意义未确定的非典型鳞状上皮细胞）结果的患者，以确定是否需要进行阴道镜检查（以下简称ASC-US人群分流用途）；

②对于30岁及以上的女性，通过检测是否有高危型HPV感染，与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理；

③对于某年龄段（根据临床试验结果而定）女性，通过检测是否有高危型HPV感染，进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理。

未做相关临床试验的产品应在此项下声明：由于未做相关验证，本产品不能用于相关临床预期用途（按照如上项目描述）。

（3）申请人应在此项下强调：

①如申报产品不包含上述第（2）③条所述的预期用途，则申请人应声明：此检测不能独立或优先于宫颈细胞学检查应用，不推荐在任何年龄段的人群中单独使用本检测进行宫颈癌筛查；此方法不能代替宫颈细胞学检查。

②年龄＜30岁的女性中，HPV感染率很高，同时自主清除率也很高，因此对这部分人群，如宫颈细胞学检查正常则不应再采用HPV检测进行联合筛查，建议仅采用宫颈细胞学方法进行筛查，或参照上述第（2）③条所述进行筛查。

③本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析，不得单独作为患者管理的依据。

④HPV核酸检测试剂的应用应符合相关临床诊疗和筛查指南的要求。

（4）此外申请人还应就以下内容进行简要介绍：

①临床背景的介绍，包括病原体生物学特征，基因型划分，感染后的临床症状及该检测的临床意义等。着重说明HPV高危型感染与宫颈癌的相关性，描述应客观、科学、全面。

②说明申报产品选择HPV基因型的依据和考虑。原则上建议选择至少包含16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68基因型在内的多基因型联合检测的设计方式，以保证该产品用于宫颈癌筛查及风险评估的能力，亦可同时包含26、53、66、73、82型中的一个或数个型别。不建议包含其他低危型HPV。

2.【检验原理】

详细说明试剂盒技术原理，及核酸分离/纯化方法、原理。说明检测的靶基因座位、序列长度等；介绍引物及探针设计、不同样品反应体系（管）组合、对照品（质控品）设置及荧光信号标记等。如添加了相关的防污染组分（如尿嘧啶DNA糖基化酶，即UDG/UNG等），也应对其作用机理作适当介绍。

3.【主要组成成份】

详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、成分、浓度等信息，如含有生物源性物质，应说明其生物学来源、活性及其他特性；说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，应列出相关试剂的生产企业、产品名称、货号以及医疗器械注册证号（如有）等详细信息。当试剂盒中不包含用于核酸分离/纯化的试剂组分时，应在此注明经验证后推荐配合使用的商品化核酸分离/纯化试剂盒的如上信息。

4.【储存条件及有效期】

试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、运输稳定性、冻融次数要求等。应与相应的稳定性研究结论一致。

5.【适用仪器】

所有适用的仪器型号，提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。

6.【样本要求】 

明确适用的样本类型。并详细描述样本采集及预处理要求、运输要求、保存条件及期限等。特别是样本采集所需设备及保存液，需特别明确供应商、货号及注册证号（如有）。有关描述均应建立在相关性能评价及稳定性研究的基础上。

样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南，则应遵循，并在此处引用。

7.【检验方法】

详细说明实验操作的各个步骤，包括：

7.1试剂配制方法、注意事项。

7.2核酸分离/纯化的条件、步骤及注意事项。对照品（质控品）参与样本核酸的平行提取的要求等。

7.3扩增反应前准备：各组分加样体积、顺序、相关注意事项等。

7.4逆转录过程（如涉及）的温度和时间设置、PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置及相关注意事项。

7.5仪器设置：特殊参数，待测基因、内标的荧光通道选择等。

7.6质量控制：说明对照品（质控品）的检测要求。

8.【阳性判断值】

简要总结阳性判断值研究方法及结论。

9.【检验结果的解释】

结合对照品（质控品）以及样本管中靶基因和内标的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。检验结果的解释应以临床试验结论为依据。如有适用的临床诊疗或筛查指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。

10.【检验方法的局限性】

应至少包括如下描述：

（1）本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析，不得单独作为患者管理的依据。

（2）不合理的样本采集、转运及处理、以及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。

11.【产品性能指标】

详述以下性能指标：

（1）对相应国家标准品、参考品（如有）检测的符合情况。

（2）最低检测限：说明针对各种HPV基因型的最低检出浓度，并简单介绍最低检测限的确定方法。

（3）企业内部阳性/阴性参考品符合率，阳性/阴性参考品的组成、来源、浓度梯度设置以及评价标准等信息。

（4）精密度：建议详细描述针对各种HPV基因型，采用不同来源的样本（如人工模拟样本和临床样本）在各个浓度水平进行的精密度评价结果，可采用列表形式描述。

（5）分析特异性：建议以列表方式说明验证的其他HPV基因型、相关病原体等的交叉反应性及其验证浓度水平。总结潜在干扰物质的评价浓度水平及干扰情况。

（6）简要描述临床试验的基本信息、试验方法和结论。

12.【注意事项】

应至少包括以下内容：

（1）如该产品含有人源或动物源性物质，应给出生物安全性的警告。

（2）临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号或现行有效版本）等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。

（3）强调产品性能仅针对声称的适用样本类型及【样本要求】项下说明的样本采集和处理方法（包括样本采集液等）进行了验证，其他样本类型或样本采集、处理方法不能保证产品性能。

三、名词解释

1.PCR-荧光探针法

在PCR过程中利用荧光标记的特异性探针，对PCR产物进行标记跟踪，释放的荧光能量的变化直接反映出PCR扩增产物量的变化，并通过对荧光的采集和分析以达到对原始模板量进行分析的PCR。

2.分析特异性（Analytical Specificity）

测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。

注：潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物。

3.精密度（Precision）

在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。

4.检测限（Detection Limit, Limit of Detection）

样品中以一定概率可被声明与零有差异的被测量的最低值。

5.阈值循环数(Cycle threshold, Ct)

实时监测扩增过程中，反应管内的荧光信号到达指数扩增时经历的循环周期数。主要的计算方式是以扩增过程前3到15个循环的荧光值的10倍标准差为阈值，当荧光值超过阈值时的循环数则为阈值循环数（Ct）。

6.内对照（内标）(Internal Control)

在同一反应管中与靶序列共同扩增的一段非靶序列分子，其目的是鉴别仪器故障、试剂因素、聚合酶活性因素或样本中存在抑制物等造成的结果不理想的原因。

7.意义未确定的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）

指不能肯定其形态特征及病变性质的形态异常的鳞状上皮细胞。

8.宫颈上皮内瘤变（CIN）

是一组病变的统称，包括宫颈不典型增生和原位癌，为宫颈浸润癌的癌前期病变。此类病变仍限于宫颈上皮层内，未穿透基底膜，无间质浸润。

（文章来源：NMPA  国家药品监督管理总局）

下载：总局通告2015年第93号人乳头瘤病毒HPV核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则.docx

《人乳头瘤病毒(HPV)核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》最先出现在Hope。

2015年ASCCP唯一推荐Cobas4800 HPV test 用于宫颈癌初筛。过渡期指南小组建议及讨论(部分)

1.原文

问题：Interim guidancepanel recommendations and discussion Is hrHPV testingfor primary screening as safe and effective as cytologybased screening?

回答：A negativehrHPV test provides greater reassurance of low CIN3+ risk than anegative cytology result.

1.译文

问题：过渡期指南小组建议及讨论hrHPV初筛是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效？

回答：相较于细胞学检查结果阴性，hrHPV检测阴性更能确保发生CIN3+的较低风险。

2.原文

问题：Can primary hrHPVscreening be considered as an alternative to current US cervical cancerscreening methods?

回答：Because of equivalent or superior effectiveness, primary hrHPV screening can be considered as an alternative to current US cytology-based cervical cancer screening methods. Cytology alone and cotestingremain the screening options specifically recommended in major guidelines.

2.译文

问题：hrHPV初筛能否替代美国现有的宫颈癌筛查方案？

回答：由于具有相同或更优的效益，hrHPV初筛可成为当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学筛查和联合检测仍是一些重要指南中特别推荐的筛查选项。

3，原文

问题：How should one manage a positive hrHPV result?

回答：Based onlimited data, triage of hrHPV-positive women using a combination of genotypingfor HPV 16 and 18 and reflex cytology for women positive for the 12 other hrHPVgenotypes appears to be a reasonable approach to managing hrHPV-positive women.

3，译文

问题：如何处理高危型HPV阳性的结果？

回答：合理管理hrHPV阳性女性的方法是：对hrHPV阳性者进行HPV16、HPV18分型分流，对于其他12种hrHPV阳性者，结合细胞学进行分流。

高危人乳头瘤病毒检测用于宫颈癌初筛：过渡期临床指南（全文）

重点：

该过渡期指南旨在为相关医疗人士提供hrHPV（高危型HPV）检测用于宫颈癌初筛的信息

hrHPV初筛被认为可以替代当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方案

本文对该策略的潜在优缺点进行评论和讨论。

摘要

2011年， 美国癌症协会(ACS) 、美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 和美国临床病理学协会(ASCP) 对宫颈癌及癌前病变早期检测的筛查指南进行更新， 推荐细胞学筛查和联合检测(细胞学联合hrHPV检测)。该指南也讨论了单独使用hr HPV检测进行宫颈癌初筛， 但当时未被推荐使用。现在，hrHPV检测用于初筛的证据越来越多，包括一项在美国的前瞻性注册研究。13位专家被召集商讨制定hrHPV检测用于初筛的过渡期指南， 他们分别代表妇科肿瘤学协会(SGO) 、美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 、美国妇产科医师学会(ACOG) 、美国癌症协会(ACS) 、美国细胞病理学协会(ASC) 、美国病理学家学会(CAP) 和美国临床病理学协会(ASCP) 。推动该指南专家组讨论的原因之一是当前上市的一种HPV检测向美国食品和药品监督管理局(FDA) 申请增加其在宫颈癌初筛中的临床应用。该指南的制定基于对文献的回顾、对FDA注册研究数据的回顾、以及专家的补充意见。本文的主旨包括为相关医疗人士提供hr HPV检测用于宫颈癌初筛的信息、概述hrHPV检测初筛策略的潜在优缺点，以及强调需要进一步研究的领域。

众所周知，高危型人乳头状瘤病毒(hr HPV)的持续感染导致宫颈浸润癌的发生[1] 。hrHPV感染是普遍的，尤其对于性生活活跃的年轻女性，但大部分为一过性感染，可被机体自动清除而不会导致病变：不过，一些女性会出现hrHPV的持续感染，存在发生宫颈癌及癌前病变的风险。既往FDA批准的hr HPV检测的用途包括：ASC-US（意义不明的非典型鳞状细胞）的分流、与细胞学联合对30岁或以上女性进行筛查(联合检测，Cotesing) 。这两种应用得到众多利益相关团体和组织、以及美国预防医学工作组(USPSTF) 的广泛推荐[2] 。FDA也批准在特定的条件下，高风险hr HPV亚型的分型检测(包括16和18型) 用于分流。2014年04月， FDA对一种hr HPV检测新增审批一项临床用途， 即该hr HPV检测可用于25岁及以上女性的宫颈癌初筛[3]。

hr HPV筛查具有高度灵敏度，但其特异性取决于后续的评估策略和筛查频率。在美国，FDA的审批中不包含特意推荐hr HPV检测用于筛查。美国尚无关于hr HPV用于初筛的临床实践指南。2011年，美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理学协会以及美国临床病理学协会对宫颈癌及癌前病变早期检测的筛查指南做了全面更新[4]。当时的指南提出：“在大多数临床环境下，年龄在30到65岁间的女性不应以单独hr HPV检测来取代每5年间隔的联合检测或每3年间隔的单独细胞学检测。“这里提到的是对“大多数临床环境”而言，但并非适用于所有状况。该建议的考量包括hr HPV检测用于初筛时的特异性、以及一些潜在危害， 例如使用hr HPV检测进行初筛检出的非致瘤病变所导致的阴道镜过度转诊和过度治疗[4]。其他的考虑还包括缺乏明确规定和经过评估的策略来管理hr HPV阳性的女性， 没有充足的信息确定hr HPV阴性女性的适当筛查间隔， 缺乏由样本量不足导致检测错误和成本效益的数据，以及当前美国仍坚持采取机会性筛查的背景。另外，在此次筛查指南更新时，几个筛查研究都只是报告单轮筛查的数据，限制了hr HPV检测用于初筛时在多轮筛查中的评价。在2011年筛查指南制定后，另外几项大型研究数据被公布，包括新的初筛数据和先前发表的试验在随后筛查中的更新数据。

虽然这些研究没有完全解决2011年筛查指南更新中提出的所有问题， 但大大增加了支持hr HPV用于初筛的证据， 数据一致证明hr HPV用于初筛对宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤样病变2级和3级，CIN 2和CIN 3) 的灵敏度优于单独细胞学筛查[5-10]，其中一些试验报道称hr HPV用于初筛在经过多轮筛查后的灵敏度仍然优于细胞学筛查。尽管这些研究大部分是在欧洲实施， 但一项用于美国FDA注册的评估hr HPV检测用于初筛的大型前瞻性研究近期公布了最终的研究结论[23] ， 揭示hr HPV检测用于初筛在单轮筛查中对于CIN 2和CIN 3的灵敏度优于单独细胞学筛查，并明确hr HPV阳性女性分流的各种策略。

本文提供了hr HPV检测用于初筛的临床应用指南， 概述hr HPV检测用于初筛的潜在优缺点，并讨论仍需进一步研究的问题和关注点。

方法

过渡期指南小组旨在审查最新的证据，解决使用hr HPV检测进行初筛的相关具体问题。该指南小组由妇科肿瘤学协会(SGO)和美国阴道镜和宫颈病理学协会(ASCCP) 联合主办和资助， 包括13位专家，分别代表SGO、ASCCP、美国妇产科医师学会、美国癌症协会、美国细胞病理学协会、美国病理学家学会和美国临床病理学协会。该小组的主席(WKH)和联席主席(MHE) 检查和评审了经济利益冲突(包括直接和间接)，并在本文中完全公开.审查小组同时邀请美国疾病控制和预防中心以及美国食品和药物管理局(FDA)的观察员。所有成员于2014年02月17日在GA，Atlanta参加电话会议和一次面对面会议。

此外，小组成员被邀请参与罗氏诊断(Roche Diagnostics)提供的“满足高级别HPV诊断需求(ATHENA) “试验的科学总结报告， 其中包括该试验hr HPV检测用于初筛研究的相关数据和结果。小组成员在讨论前后被给予提交问题的机会。参与的罗氏诊断工作人员和所属专家仅限于介绍、ATHENA数据， 和回答小组成员关于ATHENA试验数据的相关具体问题。

2014年01月14日使用检索词“人乳头状瘤病毒” “HPV”、“宫颈癌”、“筛查”和“检测”检索2011年11月(ACS-ASCCP-ASCP宫颈癌筛查指南组在MD，Bethesda举办会议) 后MEDLINE数据库中相关的英语论文。审查摘要后选取11份论文供小组成员进行审查[5-15]，此外，还对2011年11月前发表的重要论文进行评价。每一篇论文都至少由三位小组成员进行审查。小组成员评论论文与本次临床更新的相关性，以及它们在指南文件中应当如何被考虑。有几篇论文对初筛指南小组的主要目标贡献有限，它们有以下的特点：研究人群随访的时间有限，管理策略未在美国广泛实施，阴道镜检查次数的数据和其它相关数据有限。在小组会议上，各成员被要求解决两个主要问题：1)用于初筛的hr HPV检测是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效? 2) hr HPV检测用于初筛是否能够成为美国当前宫颈癌筛查方法的替代方案? 其它问题还包括联合检测与hr HPV检测单独用于初筛的对比、hr HPV检测阳性和阴性女性的管理、开始筛查的年龄以及未来研究的目标领域。所有投票都基于网络和匿名，并要求三分之二票数致同意。

与2011年筛查指南更新类似，此次过渡期指南也是基于几项指导性假设：

没有哪种癌症筛查检测方法能够检出所有已发或早期宫颈癌病例。

基线筛查时检出更多的CIN 3+和后续筛查时检出较少的CIN 3+被视为有益。

阴道镜检查次数的增加被视为筛查危害的替代[17]。 

过渡期指南小组建议和讨论

hr HPV初筛是否与基于细胞学的筛查同样安全、有效?

相较于细胞学检查结果阴性，hr HPV检测阴性更能确保发生CIN 3+的风险较低。

几项大规模试验评估了hr HPV检测用于初筛的性能(表1)。Dillner等人结合几项欧洲筛查试验的随访数据比较细胞学检测阴性、hr HPV检测阴性或两者均为阴性的女性发生CIN 3+的风险。在一项5个研究的汇总分析中，细胞学检测阴性的女性发生CIN 3+的3年累计发生率(CIR)为0.5%，相比而言， hr HPV检测阴性者的发生率为0.11%[16]。荷兰VUSA-筛查研究也呈现类似的降低，但该研究未包括在Dillner等人的汇总分析中[6]、在英国Kitchener等人的试验中，经过6年随访和3轮筛查，发现类似的累计发生率(CIR) 降低，虽然较小但却具有统计学显著性差异[17] 。与这些临床试验一致，Kat ki等对北加利福尼亚凯撒机构(Kaiser Permanente Nor them California)接受联合检测的300,000多位女性进行风险评估的结果亦显示，与细胞学检测阴性相比，hr HPV检测阴性者3年的CIN 3+风险显著降低[18]。

2014年Ronco等人对之前发表的4项基于hr HPV筛查的随机对照筛查试验的随访数据进行分析，包括NTCC(意大利)、ARTISTIC(英国)，Swede screen(瑞典)和POBASCAM(荷兰)。这4项研究共追踪176,000多名女性。研究使用液基细胞学或传统细胞学检测，hr HPV检测方法是经临床验证的PCR方法或杂交捕获2代(Qiagen，Gaithersburg,MD) [5] .基于HPV的筛查包括两种情况，在某项研究中一部分是采用单独hr HPV检测， 其它研究均采用联合检测。重要的是这些研究并非专门为hr HPV.初筛而设计。虽然最初2.5年内各研究组间在癌症检测上没有差别，但长期随访后(中值：6.5年) ， 接受基于hr HPV检测初筛的女性中宫颈浸润癌的发生率显著低于那些接受单独细胞学筛查的女性(RR：0.45.95% CI：0.25-0.81)。这些结果主要源于意大利和荷兰试验，而瑞典和英国试验中没有出现这种癌症发生率的显著性差异。正如所预期的，由于细胞学检测腺细胞病变的局限性， 基于hr HPV的检测对腺癌的检出效益比明显优于鳞状细胞癌，汇总比率分别为0.31 (95%CI：0.14-0.69)和0.78 (95%Cl：0.49-1.25)。

ATHENA试验中， 入组时hr HPV阴性的25岁及以上女性发生CIN 3和癌症(CIN 3+)的3年累计发生率CIR(0.34%：95%CI：0.10-0.65)显著低于入组时细胞学检测阴性的女性(0.78%：95%CI：0.53-1.09)。而联合筛查中细胞学和hr HPV检测均为阴性的女性，CIN 3+的3年累计发生风险为0.30% (95%CI：0.050.62)。虽然ATHENA研充还不足以显示不同筛查策略对癌症检出的差别，且随访时间未超过3年，但hr HPV初筛相比细胞学可多检出约50%的CIN 3+， 同时， 阴道镜检查次数约增加1倍。

根据欧洲随机对照筛查试验的数据和ATHENA试验中基于美国的数据，在相同筛查间隔下，hr HPV检测于初筛与细胞学筛查至少具备同样的效力，后者是美国现有的标准筛查方法。

hr HPV初筛是否能替代美国现有的宫颈癌筛查方案?

由于具有相同或更优的效益，hr HPV初筛可成为当前美国基于细胞学的宫颈癌筛查方法的替代方案。单独细胞学筛查和联合检测仍是一些重要指南中特别推荐的筛查选项。

其它问题、推荐和讨论

应如何管理hr HPV阳性结果?

根据有限的数据，合理管理hr HPV阳性女性的方法是：对hr HPV阳性者采用HPV 16和18基因分型，并结合细胞学对其它12种hr HPV阳性者分流。

源自ATHENA和其它研究的数据支持将HPV 16和18基因分型用作hr HPV阳性女性的分流。在ATHENA试验中，HPV 16/18阳性女性C IN 3+的3年CIR为21.16% (95%CI：18.39-24.01)，而16和18之外的其它HPV基因型阳性女性CIN3+的CIR仅为5.4% (95%CI：4.5-6.4)。这些结论与荷兰Rijkaart等人研究结果一致。他们发现，HPV 16/18阳性者CIN 3+的3年CIR为26.1%[6] ，而16和18型之外的其它hr HPV基因型阳性者为6.6%。

指南制定小组回顾了ATHENA试验中hr HPV阳性女性的分流研究模型[23] 。通过析因分析(Post-hoc)对各种分流策略进行比较，包括单独细胞学或单独基因分型，以及结合基因分型和细胞学分流的策略。用于建模的特定参数包CIN3+总检出率、CIN 3+漏检率（通过两轮筛查）、筛查检测次数以及检出一例CIN 3+所需的阴道镜检查次数。采用HPV16和18基因分型结合细胞学对其它12种hr HPV阳性的女性进行分流的策略(图1)取得了恰当的安全性和检测效用的平衡。与其它策略相比， 这种策略很少漏检CIN 3+病例，且所需的筛查检测和阴道镜检查数量适当。重要的是，一些评估hr HPV阳性者分流策略的研究正在进行中，随着这些研究数据的增多，有关hr HPV阳性者的分流指导也会随之更新。

采用hr HPV初筛的最佳筛查间隔?

hr HPV初筛阴性后的再次筛查应当每3年1次。

当前推荐的宫颈癌筛查间隔包括每3年1次的细胞学检测和每5年1次的联合检测。用来确定hr HPV初筛最佳筛查间隔的数据有限。根据Ronco等人的研究，筛查间隔为至少每5年1次的hr HPV筛查比每3年1次的细胞学筛查更安全。Ronco等人在分析中所采用的4项欧洲筛查试验中，有3项研究的筛查间隔为3年[5].

ATHENA试验的随访数据仅限于3年， 而3年间C IN 3+的累计发生率低于1%。因此，对于筛查结果为阴性的女性，其筛查间隔不应短于3年。虽然3年后的发生率不可能急剧升高，但指南制定小组相信美国目前还没有充分的前瞻性数据来推荐超过3年的筛查间隔。因此，hr HPV初筛阴性后的再次筛查应当不短于每3年1次。

什么年龄开始使用hr HPV初筛?

hr HPV初筛不应早于25岁。

当前筛查指南建议自21岁开始单独细胞学筛查，并在30岁时开始联合检测。ATHENA试验中，大约30%的CIN 3+病例发生在25到29岁之间的女性，37%见于30-39岁之间的女性[23] 。25-29岁之间的CIN 3+女性有一半以上其细胞学检查结果正常[23]。

采用包含HPV 16和18基因分型的hr HPV初筛、结合细胞学对其它12种hr HPV阳性女性进行分流的策略， 对比25岁和30岁的筛查起始年龄，阴道镜检查次数增加一倍，但CIN 3+的检出率增加54%[23] 。

尽管疾病检出率增加，专家组仍对25岁开始hr HPV初筛的潜在危害尤为关注，特别是阴道镜检查的次数。进展为癌症并不常见，而且25-29岁之间检出的大部分疾病都可安全地延缓至30岁或以上。目前，尚不清楚这些CIN 3+女性的检出是否可明显减少宫颈癌的发生。针对21-24岁女性的筛查方案如何从现有指南进行过渡，需谨慎对待。根据当前指南，如果一位女性在21岁时开始筛查并在24岁重新筛查，下一次筛查则需在27岁时进行。对23到24岁的女性，hr HPV初筛应在最近一次细胞学检查阴性后的第3年开始，而非第1年或第2年。

与联合检测相比， hr HPV初筛的效能如何?

在迄今为止最大规模的数据对比中， Gage等人对hr HPV初筛阴性和联合检测阴性者分别评估3年和5年后的宫颈浸润癌风险。数据来自北加利福尼亚凯撒机构(Kaiser Permanente Northern California) 筛查项目中大约一百万的女性。这项分析证实，联合检测所提供的安全性保证大部分得益于HPV检测。具体而言，hr HPV阴性者3年后的风险低于联合检测双阴性者(细胞学阴性/hr HPV阴性) 5年后的风险(CIN 3+：0.069% v. 0.11%， p<0.0001；癌症：0.011% v.0.014%，p=0.21)，同时也低于细胞学阴性者3年后的风险(CIN 3+：0.069%v.0.19%，p<0.0001；癌症：0.011%v.0.020%， p<0.0001) 。这些结果表明，hr HPV初筛阴性者采用3年的筛查间隔至少与每5年1次的联合检测具备同样的效力[19]。

其它考虑事项和未来研究领域

与所有进入临床实践的新应用一样，hr HPV初筛的推出也会引发一些问题和关注。尽管与细胞学检测相比，hr HPV检测用于初筛的灵敏度得到改善，但临床医生应该明白假阴性结果仍会存在。对宫颈癌组织标本回顾性分析显示，在小部分浸润性宫颈癌中， 使用各种不同的hr HPV检测， 结果都是阴性[20,21] 。Hopenhayn等人最近发表的一项研究系统性地评估了来自美国几家癌症注册机构的777例宫颈癌组织， 发现91%的病例标本中存在致癌性HPV[22] 、部分hr HPV阴性的病例， 组织学不能除外子宫内膜癌来源， 提示这些可能不是原发性宫颈癌。虽然不能排除hr HPV检测中假阴性结果，但也很难利用这些回顾性、基于组织的研究结果来推断hr HPV检测在人群筛查和宫颈样本中的效能。

在人群筛查中使用hr HPV初筛， 还应着重考虑样本充足性、合适的内质控以及潜在干扰性物质的影响(例如润滑剂)。若不增加联合检测提供的形态学对照，检测中的内质控并非总能反映取样是否充分，不能完全排除假阴性风险。该领域内的数据很有限，仍需进一步研究。

2011ACS/AS CCP/ASCP宫颈癌筛查指南强调使用FDA批准且具备临床性能特定标准的hr HPV检测方法的重要性。当前市场上有4种获得FDA批准的商业化hr HPV检测， 但仅有1种检测被FDA特别批准可用于初筛。由于FDA批准的这4种检测在性能特征上存在某种程度的差别，故不应做可比性的假设。因此，在初筛时，临床医生不应选择没有获得FDA批准、具备初筛适应症的hr HPV检测。尽管当前的推荐仅限定于一种获批的hr HPV检测用于初筛， 但可以预见的是，不久的将来其它检测方法将进行严格的初筛有效性验证，以获取初筛的批准。建议那些想要为患者提供hr HPV初筛的临床医生， 询问对应的检测实验室， 当前使用的是哪一种hr HPV检测方法，以及该检测方法是否获得FDA的初筛批准。

有必要进行有效性对比研究，综合考虑筛查检测的预期寿命、阴道镜检查和随访观察。此外， 比应优先对hr HPV初筛、细胞学检测和联合检测三种不同筛查策略的直接成本进行比较。更多信息亦需考虑，包括延长筛查间隔，比如延长至5年后的癌症风险(相较于3年) ， 累计多次hr HPV检测阴性对于CIN3+绝对风险的影响， 以及HPV16/18阳性而阴道镜检查阴性的女性发生CIN3+的风险。当前关注点在于hr HPV初筛管理流程与已发表的筛查、管理和治疗指南间的协调，以及该替代策略可能造成的患者和医务人员的内在困惑。女性如何在细胞学检测、联合检测和hr HPV初筛不同管理流程间的转入和转出，仍需进一步调查。最后，也还存在一些关于采用、实施和接受的问题。

结论

hr HPV初筛是宫颈癌筛查领域内一项重要的科学和临床进展，与相同筛查间隔内单独细胞学筛查相比，它能更好地保证低的癌症风险。hr HPV初筛可作为当前美国基于细胞学宫颈癌筛查方法(包括单独细胞学和联合检测)的替代方案。采用包含HPV 16和18基因分型的hr HPV进行初筛，结合细胞学对其它12种hr HPV阳性的女性进行分流的策略，可有效平衡病变检出率和检出这些病变所需的筛查检测数量及阴道镜数量。期望能尽快获得更多关于分流选择的数据，从而实现对分流途径推荐的更新。对25-29岁年龄段的女性进行hr HPV初筛可使C IN 3检出率升高， 但仍需进一步评估阴道镜检查次数的增加、25岁前筛查策略的整合，以及对于癌症实际预防的影响。尽管仍有大量的实践和研究问题， 但hr HPV检测初筛有可能进一步降低美国宫颈癌发病率和死亡率。不过，为了取得最大的筛查效益，我们仍需要继续找出那些尚未获得筛查或筛查不足的女性。

下载：2015年ASCCP-高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南-原文.pdf

2015年ASCCP过渡期指南：高危HPV检测用于宫颈癌初筛最先出现在Hope。

一．

B INTRODUCTION 简介

An interim guidance publication providing management recommendations for primary HPV screening was released in 2015.4 This document updates and replaces all previous guidance. The key difference between 2019 guidelines and previous versions is the change from primarily test results–based algorithms (e.g.,Colposcopy is recommended for patients with HPV-positive atypical squamous cells of undetermined significance [ASC-US], low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL],etc.) to primarily“risk-based”guidelines (e.gColposcopy is recommended for any combination of history and current test results yielding a 4.0% or greater probability of finding CIN 3+,etc.). See Box 1 for essential changes.

HPV初筛的过渡期指南已于2015年发布，本次发布的2019年指南与之前版本的主要区别在于，从基于检测结果的筛查策略（例如，建议对ASCUS及LSIL进行阴道镜检查）转变为了基于“风险”的筛查策略（例: 如果病史和当前检测结果有4.0%或更高的概率发现CIN 3+，建议使用阴道镜检查”等）。

关于 HPV 阳性分流的问题—同一样本原则

7) All positive primary HPV screening tests, regardless of genotype, should have additional reflex triage testing performed from the same laboratory specimen (e.g., reflex cytology). 

• Additional testing from the same laboratory specimen is recommended because the findings may inform colposcopy practice. For example, those HPV-16 positive HSIL cytology qualify for expedited treatment. • HPV 16 or 18 infections have the highest risk for CIN 3 and occult cancer, so additional evaluation (e.g., colposcopy with biopsy) is necessary even when cytology results are negative. • If HPV 16 or 18 testing is positive, and additional laboratory testing of the same sample is not feasible, the patient should proceed directly to colposcopy.

 7. 所有初筛 HPV 阳性者，无论基因型如何，均建议用同一实验室标本进行诸如 细胞学分流检测。 

• 所有初筛为 HPV 阳性者，无论 HPV 基因型如何，均建议用同一次实验室 样本进行细胞学的分流检测。这一项建议对其同等风险，同等管理的指导意义更 加明确（如 HPV16 阳性细胞学阳性进行阴道镜检查，但如 HPV16 阳性细胞学 HSIL 直接快速治疗）。
• 这一推荐与 2015 宫颈癌筛查异常的临时指南中关于 HPV16/18 可直接转诊阴道镜，非 HPV16/18 需要细胞学分流的建议不同，2019 版指南指出 HPV 阳性，无论 HPV 分型如何都要进行细胞学检查。
• 但 HPV16/18 阳性发生 CIN3 和隐匿性癌的风险较高，因此即使细胞学检查结果为阴性，也有必要进行阴道镜检查。另外如 HPV16/18 阳性，但实验室无法提供对同一样本细胞学的分流检测的条件，患者也可直接转诊阴道镜。

二、风险评估方法

C. GUIDING PRINCIPLES 原则 

     New 2019 Principles

HPV–based testing is the basis for risk estimation. The term HPV-based testing is used throughout this document and refers to use of either primary HPV testing alone or HPV testing in conjunction with cervical cytology (cotesting). Characteristics of HPV infections, including HPV type and the duration of infection, determine a patient’s risk of CIN 3+.15–18 Although cytology has high specificity (apart from ASC-US) and can be helpful when estimating immediate risk, its lower sensitivity and lower negative predictive value compared with HPV testing reduces its utility for long-term risk prediction.9 The results of HPV tests alone or in conjunction with cytology are used to guide recommendations that allow lengthening of follow-up intervals and deferral of colposcopy for low-risk results. Of note, risk estimates underlying the 2019 management guidelines are based on HPV DNA testing.

HPV检测是风险评估的基础。基于HPV检测指的是单独使用HPV检测或HPV检测与细胞学联合使用。虽然细胞学检测具有较好的特异性，可以用于评估即时风险。但是相比于HPV检测而言，其较低的敏感性及阴性预测值，使其在长期风险预测中的应用价值较低。单独HPV检测或联合检测可用于指导延长随访时间或避免不必要的阴道镜检查。值得注意的是，2019年管理指南的风险评估是基于HPV DNA检测的。

三、 D.METHODS 方法

ASCCP sponsored the consensus effort to develop and ratify the guidelines. Stakeholder organizations representing best practice in the United States were identified and invited to participate. These included medical professional societies, patient advocacy groups, and federal agencies integral to cervical cancer screening and management of abnormal results (see Table 1).

ASCCP(美国阴道镜与病理学会)作为指南制定的发起组织，在制定和批准指南的过程中，也邀请了美国具有代表性的社会组织一同制定该指南，详见表1

四、 UPDATES RELATED TO PATHOLOGY REPORTING AND LABORATORY TESTS 病理报告及实验室检测

F.2 Updated Management of Primary HPV Screening (Replaces Interim Guidance)

Rationale: The US FDA approved the cobas HPV test (Roche, Indianapolis, IN), in March 2014, and the Onclarity HPV Test (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), in April 2018, for primary HPV testing for screening for patients 25 years or older.60 Both these tests offer and are approved for partial HPV genotyping. Use of primary HPV screening will likely increase in the future, as it is more effective than screening with cytology alone and performs similarly to and with lower costs than screening with cotesting.

2014年3月及2018年4月，美国FDA先后批准了Roche cobas HPV ，BD Onchlarity HPV可用于25岁以上女性宫颈癌初筛。这两种检测都提供部分HPV基因分型。鉴于HPV初筛效果优于单独细胞学筛查，并等同于联合筛查。未来，HPV初筛会越来越被广泛地应用。

下载：2019年ASCCP指南原文.pdf

下载：专家解读2019ASCCP基于风险的子宫颈癌筛查结果异常的管理共识.pdf

2019 ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理共识最先出现在Hope。

Cervical Cancer Screening for Individuals at Average Risk：2020 Guideline Update from the American Cancer Society

ACS：美国癌症学会

Abstract： The American Cancer Society (ACS) recommends that individuals with a cervix initiate cervical cancer screening at age 25 years and undergo primary human papillomavirus (HPV) testing every 5 years through age 65 years (preferred); if primary HPV testing is not available, then individuals aged 25 to 65 years should be screened with cotesting (HPV testing in combination with cytology) every 5 years or cytology alone every 3 years (acceptable) (strong recommendation). The ACS recommends that individuals aged >65 years who have no history of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or more severe disease within the past 25 years, and who have documented adequate negative prior screening in the prior 10 years, discontinue all cervical cancer screening (qualified recommendation). These new screening recommendations differ in 4 important respects compared with the 2012 recommendations: 1) The preferred screening strategy is primary HPV testing every 5 years, with cotesting and cytology alone acceptable where access to US Food and Drug Administration-approved primary HPV testing is not yet available; 2) the recommended age to start screening is 25 years rather than 21 years; 3) primary HPV testing, as well as cotesting or cytology alone when primary testing is not available, is recommended starting at age 25 years rather than age 30 years; and 4) the guideline is transitional, ie, options for screening with cotesting or cytology alone are provided but should be phased out once full access to primary HPV testing for cervical cancer screening is available without barriers. Evidence related to other relevant issues was reviewed, and no changes were made to recommendations for screening intervals, age or criteria for screening cessation, screening based on vaccination status, or screening after hysterectomy. Follow-up for individuals who screen positive for HPV and/or cytology should be in accordance with the 2019 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. 

摘要：

美国肿瘤学会（ACS）推荐从25岁开始至65岁，进行每5年一次的宫颈癌HPV初筛，如果无法进行HPV初筛（primary HPV tests），则可以每5年进行一次细胞学和HPV联合检查，或每3年进行一次细胞学检查。对于年龄大于65岁的，如果在过去的25年内没有CIN2及以上病变，或过去10年内有充分证据表明是阴性的筛查结果，则可停止筛查。相比于2012年的指南，这份指南有4点变化。1.宫颈癌筛查策略首选初筛HPV检查，对于难以获得FDA批准的初筛HPV检测，联合筛查或单独细胞学检查也是可以接受的。2.首次筛查的年龄由21岁变为25岁。3.初筛HPV检查以及联合筛查或单独细胞学检查的开始年龄为25岁，而不是30岁。4.本指南将做为过渡期使用，也就是说，联合筛查和单独细胞学检查目前是可接受的，但是初筛HPV得到普及时，这两种检查将被逐步替代并淘汰。

我们对与其他相关问题的证据进行了审查，对筛查间隔时间、年龄或停止筛查的标准、基于疫苗接种状态的筛查或子宫切除术后筛查的建议未作修改。对HPV和/或细胞学阳性的人群的随访仍遵循2019年美国阴道镜及病理学会（ASCCP）对于宫颈癌筛查异常结果的处理指南。

美国癌症协会宫颈癌筛查建议，2020年

本指南适用于所有正常宫颈人群，不论其性生活史以及疫苗接种情况如何，包括接受宫颈上子宫切除术以及保留宫颈的变形男性。

本指南代表了美国癌症协会(ACS)对那些开始进行子宫颈癌筛查，或在过去有过正常子宫颈癌筛查结果，或根据风险管理建议已经回归常规宫颈癌筛查的人群的管理指南。这些建议不适用于因实体器官移植或干细胞移植、人体免疫缺陷病毒感染或其他原因造成的免疫抑制、或在子宫内暴露于己烯雌酚而导致换宫颈癌风险增加的人群。

建议：

• 25-65岁女性首选每5年通过初筛HPV来筛查宫颈癌。如果无法进行初筛HPV检查（primary HPV tests），则可以每5年进行一次细胞学和HPV联合检查，或每3年进行一次细胞学检查。
• 由于在某些情况下，难以获得FDA批准的初筛HPV检测，联合检测或细胞学检查也是可接受的。随着美国向HPV单独初筛的过渡，在未来的指南中，联合检测或细胞学筛查将被逐渐替代。
• 对于年龄大于65岁的，如果在过去的25年内没有CIN2及以上病变，或过去10年内有充分证据表明是阴性的筛查结果，则可停止筛查。
• 充分证据的阴性指的是，过去10年内连续2次的HPV阴性结果、或连续2次的联合筛查阴性结果，或连续3次的细胞学阴性结果，按照推荐的筛查间隔进行筛查。本指南不适用于因宫颈筛查结果异常所进行的监测。
• 对于年龄大于65岁的人群，没有足够的筛查结果，则应持续筛查至满足终止筛查的条件。
• 任何年龄预期寿命有限的人群，都可终止筛查。

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Evolution in Cervical Cancer Prevention and Early DetectionOn the basis of accumulated evidence and assessment of the balance of benefits and harms, in 2018, the US Preventive Services Task Force (USPSTF) included stand-alone HPV testing (primary HPV testing) among the tests recommended for cervical cancer screening.

Currently, there are only 2 FDA-approved primary HPV tests available for cervical cancer screening,14,16,17 and both are approved for primary HPV testing beginning at age 25 years (Table 3).14 Five HPV tests are FDA-approved for cotesting. Although it is too early to measure utilization of primary HPV testing for cervical cancer screening, utilization of cotesting has increased, whereas screening with cytology alone has declined.

宫颈癌预防和早期筛查的演变

根据已有证据的以及权衡利弊后，2018年，美国预防服务工作组在宫颈癌筛查中加入了HPV单独检查（HPV初筛）。

目前，只有2种FDA批准的初筛HPV检测可用于宫颈癌筛查。二者都被批准用于25岁开始的宫颈癌筛查（表3）。有5种FDA批准的联合筛查HPV检测产品。虽然，评价HPV初筛的应用还为时过早，但是联合筛查的应用在逐渐增加，相应的，单独细胞学检测在逐渐减少。

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Methos 方法

The ACS volunteer Guideline Development Group (GDG) is responsible for developing cancer screening guidelines following a protocol that is designed to maintain rigor, transparency, independence, and consistency.

For the update of the cervical cancer screening guideline, the GDG chose to use 2 reports commissioned by the USPSTF for its 2018 cervical cancer screening update as sources of evidence to inform recommendations: 1) a systematic evidence review on cervical screening conducted by the Kaiser Permanente Research Affiliates Evidence-Based Practice Center,4,43 and 2) a decision analysis based on a mathematical disease-simulation model that was produced by researchers at the Center for Health Decision Science of the Harvard T.H. Chan School of Public Health.44,45 The ACS staff conducted continued surveillance of the literature on cervical cancer screening outcomes and reviewed potentially relevant articles after the publication date of the evidence review report (August 2018).

Factors in Developing Recommendations

1. The balance between desirable and undesirable effects:

2. The quality of evidence:

3. Values and preferences: 

方法

ACS指南推进小组（GDG）负责推进指南的更改，并遵循严谨、公开、独立和一致性原则。GDG小组分析了建模得出的系统的证据以及补充证据。考虑了筛查策略的利与弊以及患者自身的干扰因素。分析评估了不同筛查策略的优劣。

GDG小组共选择了2018年由美国预防工作组（USPSTF）宫颈癌筛查指南中引用的已报道的2篇文献：1.凯撒医疗中心进行的宫颈癌筛查的系统性数据回顾。2.哈佛大学T.H.陈公共卫生学院健康决策科学中心进行的基于数学疾病模拟模型的决策分析。ACS的工作人员对宫颈癌筛查的相关文献进行了持续的追踪调查，并收集了相关报道（2018年8月）。 

影响指南制定的因素

1. 预期与非预期结果之间的平衡：，

2. 证据的质量

3. 患者的价值观和偏好

Page 8 宫颈癌筛查的初始年龄 

In the supplemental modeling analysis (Table 4),44,45 starting screening with primary HPV testing at age 25 years, compared with a screening strategy of cytology alone from age 21 years followed by switching to primary HPV testing at age 25 years, retained >99% of the life-years gained, (64,193 vs 64,195, respectively) with fewer colposcopies (1775 vs 1826). Also, compared with the strategy of cytology alone beginning at age 21 years and switching to cotesting at age 30 years, starting screening with primary HPV testing at age 25 years showed a 13% gain in cervical cancer cases prevented and a 7% gain in cervical cancer deaths prevented, with similar life-years gained (64,193 vs 64,194, respectively) and with only 9% more colposcopies but 45% fewer tests (HPV or cytology) required overall. Furthermore, it is expected that the colposcopy rate will decline as HPV vaccination coverage expands and a growing fraction of HPV-vaccinated women reach the age to begin screening.18

在建模补充分析中（表4），从25岁开始宫颈癌HPV初筛，相比于21岁开始进行单独细胞学筛查，在25岁时转为HPV初筛，保留了99%的寿命年（分别是64193和64195）,阴道镜的检查数量相对减少（分别是1775和1826）。同样，比较了在21岁开始单独细胞学筛查，在30岁开始联合筛查，在25岁开始宫颈癌HPV初筛多预防了13%的宫颈癌以及7%的死亡，同样的寿命年，只增加了9%的阴道镜检查量，但是总体减少了45%的检查量（不论是HPV还是细胞学）。此外，随着HPV疫苗接种量的扩大，以及越来越多的HPV疫苗接种者达到了宫颈癌筛查的年龄，阴道镜的检查数量还将减少。

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Screening Strategies for Cervical Cancer

The evidence from RCTs75,76,97-99 and other studies100,101 showed that HPV-based cervical cancer screening has superior sensitivity and long-term negative predictive value compared with cytology-alone screening. Data from a routine screening practice in a large US health system show that the risk of future CIN3+ and cervical cancer declines with an increasing number of negative cotests.100 The low risk of subsequent cancer conferred by a negative HPV test result was similar to that for HPV alone and cotesting.100,101The FDA indication for each of the 2 assays approved for primary HPV screening states that women who test negative for hrHPV types should be followed according to the physician’s assessment of medical and screening history, other risk factors, and professional guidelines.14 The clinical trials on which the FDA based its approval of tests for HPV primary screening had a follow-up time of only 3 years.74,102 However, since 2012, cotesting has been recommended at a 5-year interval.5 For primary HPV screening, with similar benefits and lower risk of harms, guidelines from leading organizations, including those from the ACS,5 ASCCP,5 the American Society for Clinical Pathology,5 USPSTF,15 and the American College of Obstetricians and Gynecologists103 recommend a screening interval of 5 years based on evidence from a wider range of studies and the results of microsimulation modeling.

A recent trend analysis showed a continued increase inadenocarcinoma incidence rates.2 Given the known limitations of cytology for adenocarcinoma detection,3 several studies have suggested that screening with HPV testing could improve the detection of adenocarcinoma and its precursors,75,104-106 although the systematic evidence review judged the evidence to be uncertain.4

宫颈癌筛查策略

随机对照实验以及其他相关研究表明，相比于细胞学筛查，HPV筛查具有较高的敏感性以及较长时间的阴性预测价值。来自美国卫生系统的大型筛查数据表明，联合筛查使得人群未来患CIN3+以及宫颈癌的风险降低。FDA对2种被批准用于初筛HPV检查的检测方法的指示表明，高危HPV阴性的人群应根据医生对医疗和筛查史、其他危险因素和专业指南的评估进行随访。FDA批准的HPV初筛临床试验进行了3年的随访。然而，自2012年开始，联合筛查就已经被推荐采用5年筛查间隔。初筛HPV检查，介于HPV初筛具有与联合检查相同的效益，更少的伤害，以及对于微观仿真建模的大量数据结果的收集分析，ACS\ASCCP\USPSTF以及美国妇产科医师协会一致推荐5年一次的HPV筛查间隔。

最近的趋势分析表明，宫颈腺癌的检出率在逐渐升高。由于细胞学检查对于腺癌筛查的敏感度有限，一些研究表明，HPV检查，可以提高腺癌及其前期的检测，尽管系统性的证据还未被确认。

The microsimulation modeling analysis conducted for the USPSTF suggests that, compared with no screening, screening with cytology alone every 3 years beginning at age 21 years, cotesting every 5 years after switching at age 30 years from cytology alone, and primary HPV testing every 5 years after switching at age 30 years from cytology alone, with screening ceasing at age 65 years under all strategies, can reduce the number of cervical cancer deaths from 8.34 (no screening) to 0.76, 0.30, and 0.29 deaths per 1000 women, respectively.44,45 Compared with cytology alone, the higher CIN detection associated with primary HPV testing is accompanied by an increased number of false-positives and likely more colposcopies. In contrast, cytology alone has lower sensitivity for precancer and cancer than primary HPV testing or cotesting.4 In the decision analysis,44,45 cytology alone resulted in the lowest benefit in terms of life-years gained and cancer cases prevented and the lowest number of CIN2 or CIN3 and CIN 3+ cases detected.44,45 Because of the higher number of total tests, cotesting was not efficient across any of the screening measures. For these reasons, the USPSTF concluded that cotesting was an alternative to the preferred strategies of primary HPV testing every 5 years and cytology alone every 3 years.15 The evidence indicates that primary HPV testing is more effective compared with cytology alone and is more efficient than cotesting.

美国预防工作组（USPSTF）的微观仿真模型分析建议，相比于不筛查，21岁开始的3年一次的细胞学筛查，30岁开始转为5年一次的联合筛查，或30开始转为每5年一次的HPV筛查，直至65岁停止筛查。分别能够减少宫颈癌的死亡数由每1000人8.34（不筛查）至0.76, 0.30和0.29。相比于单独细胞学筛查，HPV初筛，CIN的检出率越高，伴随着的假阳性率以及阴道镜的检查数量也越多。相反，相较于HPV初筛和联合筛查，细胞学对于癌症以及癌前病变的敏感性较低。在决策分析中，细胞学检查在预防癌症以及延长寿命方面的收益最低，并且，检查出的CIN2、CIN3以及CIN3+的病例数最少。因为总体检查数量较多，联合筛查并不是最有效率的。介于以上原因，USTFPF工作组提出，联合筛查可作为5年一次的单独HPV初筛及3年一次的单独细胞学筛查的备选方案。证据表明，HPV初筛相比于细胞学检查更为有效，相比于联合筛查效率更高。

Page 17 Future Directions

Primary HPV Testing and the Diminishing Role of Cytology Screening

Despite known limitations in accuracy and quality-assurance challenges, the burden of cervical cancer, particularly squamous cell cervical cancer, has been successfully reduced since the middle of the last century in populations with widespread access to cytology. However, the development of molecular assays for detecting HPV is an advance in cervical cancer screening that offers improved sensitivity and better reassurance of low future cancer risk from a negative screening test for a causative agent compared with cytology.Primary HPV testing was not included as an option for screening in the 2012 ACS guideline update due to several factors, including lack of an FDA-approved test for primary screening and because the evidence for the effectiveness of primary HPV testing in the majority of studies was limited to a single round of screening.5 Since 2012, several RCTs have been published on the effectiveness of primary HPV testing for cervical cancer screening that include subsequent rounds of screening,43 and there are now FDA-approved tests for primary screening. Although the FDA approved the first test for primary HPV screening in 2014, as of 2017, only 40.6% percent of laboratories reported that they offered primary HPV screening, and, among those that did, primary HPV screening was a very small fraction of all HPV-associated testing.134 Furthermore, the survey reported variability in the settings where HPV genotyping (for management of positive results, not primary HPV screening) was available. 

未来的方向

HPV初筛的应用、细胞学筛查作用的逐渐削弱

尽管细胞学检查在精确度和质量上有所欠缺，但是也正是由于上世纪中叶细胞学的广泛使用，使得宫颈癌，特别是宫颈鳞癌的发病率得到降低。然而，分子生物学HPV病原体的检测技术的发展，提供了一种更为敏感的，更能够保证阴性人群安全的宫颈癌筛查方法。在2012年的ACS指南中，并没有包括HPV初筛策略，是由于几个因素，包括FDA还未批准任何一种初筛HPV试剂，对于HPV筛查的有效性验证证据不足，仅限于单轮筛查等。2012年开始，越来越多的采用HPV初筛有效性的多轮随机对照筛查试验得以发表，现在，已有FDA批准的初筛HPV试剂。尽管，FDA在2014年就批准了首个HPV初筛产品，直至2017年，只有40.6%的实验室报道其能够提供HPV 初筛，并且，HPV初筛只占所有HPV相关检测的一小部分。此外，调查显示，大多数实验室所提供的HPV分型检测（其对阳性结果的处理，不适用于作为初筛HPV检测）缺乏规范。

下载：2020年ACS指南全文.pdf

2020年美国癌症学会(ACS)宫颈癌筛查指南最先出现在Hope。